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【摘要】 目的 探讨芳香酶抑制剂治疗对绝经后乳腺癌患者骨密度水平的影响。方法 采用法国CHALLENGER公司双能X 线骨密度仪，测定35例应用芳香酶抑制剂治疗和33例同年龄段应用安慰剂治疗的乳腺癌患者腰椎(L2～4)及左髋部骨密度值。结果 (1) 芳香酶抑制剂治疗组腰椎骨密度（BMD）较对照组明显降低,差异具有极显著性(P<0.01);而左侧整体髋BMD也较对照组降低，两组差异有显著性（P<0.05）。(2) 两组患者骨量减少的发生率均占绝大多数,其次为骨质疏松的发生率。芳香酶抑制剂治疗组患者骨量减少和骨质疏松的发生率均高于对照组,但差异无显著性（P>0.05）。结论 绝经后乳腺癌患者不同程度地存在骨量减少和骨质疏松，芳香酶抑制剂治疗可使乳腺癌患者BMD 明显下降，对接受芳香酶抑制剂治疗乳腺癌患者, 定期BMD监测和预防性的骨质疏松治疗是必要的。
【关键词】 乳腺癌;内分泌治疗;芳香酶抑制剂；骨质疏松; 骨密度
Study of bone mineral density in women with breast cancer undergoing aromatase inhibitors treatment
ZHANG Si-wei, WANG Yi-ming.Department of Medical Imaging, Guangdong Provincial Hospital of TCM, Guangzhou, Guangdong 510210,China
【Abstract】 Objective To evaluate the effects of aromatase inhibitors(AIs) on bone mineral density in women with breast cancer. Methods Using dual-energy X-ray absorptiometry, bone mineral density in lumbar spine and left fhip were measured in 35 women with breast cancer receiving adjuvant treatment with AIs and 33 age-matched women with breast cancer receiving placebo treatment. Results (1) In comparison to the reference group, the women with AIs treatment had significantly lower lumber spine BMD value (P<0.01) and left total hip BMD value (P<0.05). (2) The majority of women allocated in two groups suffered from osteopenia or osteoporosis. Although the morbidity of osteopenia and osteoporosis in AIs group was higher than that in the reference group, there were no significant differences between two groups (P>0.05). Conclusion Pre-existing osteopenia and osteoporosis are common in post menopausal women with breast cancer. The use of aromatase inhibitors in treatment of breast cancer could significantly decrease bone mineral density, and monitoring the BMD with the use of anti-osteoporotic therapies is necessary for women with breast cancer receiving aromatase inhibitors treatment.
【Key words】 breast cancer; endocrine treatment; aromatase inhibitors; osteoporosis; bone mineral density
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，在全世界范围内，乳腺癌的发病率和死亡率均呈上升趋势，且发病越来越年轻化，严重危害妇女健康［1］。乳腺癌的治疗以手术切除为主，辅助治疗有放疗、化疗、内分泌疗法和免疫疗法等，近年来，乳腺癌内分泌治疗受到了越来越多的重视。有关乳腺癌内分泌治疗的策略正在发生着深刻变化。随着第3代芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitors,AIs）的研发成功，其对乳腺癌的治疗地位愈发明显，并逐渐成为乳腺癌新辅助内分泌治疗的重要手段。但是，当AIs在成功地控制乳腺癌病程的同时,它带来的骨量减低和骨折风险增加的可能性也引起人们关注［2，3］。为探讨AIs治疗对乳腺癌患者骨密度(bone mineral density,BMD)水平的影响, 本文对68例乳腺癌患者应用芳香化酶抑制剂治疗前后骨密度改变进行观察，来探讨其产生的骨量减低和骨折风险增加可能性。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选择2004年6月～2006年8月68例在我院治疗并完成BMD测定的绝经后乳腺癌患者为研究对象，每位患者均经病理诊断及做手术治疗。用成组病例对照研究方法随机地将这68例患者分为2组:对照组33例,年龄50～65岁,平均54 岁，排除了特殊职业人群(运动员、模特、演员等)。AIs 治疗组35例,年龄51～66岁,平均56岁，均采用AIs治疗12个月以上者。所有患者均经详细填写表格、询问病史和体检，均排除了影响骨代谢的疾病和药物，在广州居住3年以上。治疗组所有患者均采用单纯AIs治疗，而对照组则采用安慰剂治疗。
1. 2 BMD 测定方法 所有患者BMD 测定均采用由法国CHALLENGER公司生产的双能X 线吸收法(dual energy X-ray absorptiometry ,DXA),分析软件为807.4版本。由经过规范培训的专人操作,排除测定时人工误差、测量中体位变动、明显的脊柱畸形或其他技术问题。测量受试者仰卧前后位腰椎(L2～4)及左髋部股骨颈、Wards和大粗隆区BMD,单位g/cm2 。在测量前定期用标准骨模型校准机器, 仪器变异系数< 2%。以随机器提供的软件内设置的健康成年女性的BMD 值作为正常对照值。分别测定两组0及12个月的BMD值。
按照WHO 推荐的诊断标准［4］ ,受试者BMD低于本地区同性别峰值BMD 平均值的2.5 个标准差(即 T-score≤- 2.5) 诊断为骨质疏松；- 2.5≤T-score≤- 1.0为骨量减少；T-score>- 1.0为正常。
1. 3 统计学分析 全部数据以平均值正负标准差(x±s) 表示,各组间比较用t检验或χ2 检验。
2 结果
2.1 两组患者基本情况比较 两组患者在年龄、绝经年龄、体重、身高、肿瘤大小、腰椎BMD和整体髋BMD上差异无显著性,具有可比性，见表1。
2.2 BMD 变化情况 两组患者12个月后腰椎及左侧整体髋骨密度变化情况见表2。显示AIs治疗组腰椎BMD较对照组明显降低,差异具有极显著性(P<0.01);而左侧整体髋BMD也较对照组降低，两组差异有显著性（P<0.05）。表1 两组患者基本情况（略）表2 两组12个月后骨密度比较 （略）
2. 3 BMD异常检出率比较 表3反映了本研究中两组患者骨量减少和骨质疏松的发生情况，从中可以看出,两组患者中,不论是腰椎或左髋BMD,骨量减少的发生率占绝大多数,其次为骨质疏松的发生率。虽然AIs治疗组患者骨量减少和骨质疏松的发生率均高于对照组,但差异无显著性（P>0.05）。在整个研究过程中两组患者均未见骨折发生。 表3 两组患者骨量减少及骨质疏松发生情况 例(略) 注：χ2= 1.498,★ P>0.05;χ2=4.512,★★ P>0.05
3 讨论
3. 1 芳香酶抑制剂对绝经后妇女骨密度影响 影响人体骨密度的因素很多且机制复杂，主要有个体的身高、体重、年龄、激素水平、膳食营养、生活方式、生理状况、特殊职业、遗传等。对于绝经后妇女，体内雌/孕激素的下降是其导致骨质疏松的最重要原因［5］。随着体内雌孕激素的下降, 成骨细胞的活性降低, 而破骨细胞的重吸收功能相对增强, 成骨细胞与破骨细胞之间的动态平衡遭到破坏, 导致骨量减少, 骨密度降低。第3代非甾体类芳香酶抑制剂可抑制芳香化酶的活性，阻止雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌酮和雌二醇，发挥抗肿瘤作用。第3代非甾体类中的阿那曲唑（anastrozole）和来曲唑（letrozole）不仅可降低血浆中的雌激素水平从而减少肿瘤组织对雌激素的利用，而且通过抑制肿瘤组织内芳香化酶活性，降低肿瘤细胞内的雌激素水平。而甾体类芳香酶抑制剂的代表如依西美坦（exemestane）与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似，可作为假底物竞争占领酶的活性位点，并以共价键形成与其不可逆结合，形成中间产物，引起永久性酶灭活，从而抑制雌激素的合成［6］。由此可见，芳香酶抑制剂的应用势必会进一步降低绝经后妇女体内雌激素水平，从而将大大增加这些患者的骨质疏松的发生率和骨折发生的风险。在笔者的研究中, 芳香酶抑制剂治疗组患者12个月后腰椎BMD较对照组明显降低,差异具有极显著性(P<0.01);而左侧整体髋BMD也较对照组降低，两组差异有显著性（P<0.05），与国外有关文献报道相符［7，8］。因此,当绝经后乳腺癌患者应用芳香酶抑制剂治疗时，临床医师必须对患者骨质疏松的风险进行综合的评估和监控,而利于治疗方案达到最优化。
3. 2 乳腺癌与绝经后骨质疏松 从本研究中两组患者骨量减少和骨质疏松的发生情况可以看出,虽然两组乳腺癌患者在整个研究过程中未见骨折发生，但是不论是腰椎或左髋BMD,BMD的异常检出率均较高，其中骨量减少的发生率占绝大多数，腰椎分别占61%和71%,而左髋分别占55%和63%。芳香酶抑制剂治疗组患者骨量减少和骨质疏松的发生率均高于对照组,但差异无显著性（P>0.05）。提示绝经后乳腺癌妇女不同程度地存在骨量减少和骨质疏松，应用芳香酶抑制剂治疗乳腺癌有可能加剧骨量减少和骨质疏松的发生。绝经后乳腺癌妇女有着较高BMD异常率，原因是多方面的,可能与患者接受多种治疗方法有关，其中较少使用激素治疗是一个重要因素［9］。同时，值得注意的是乳腺癌妇女的骨质疏松情况常常容易被忽视。Chen［9］报道77%伴有骨质疏松的乳腺癌患者并没有被诊断出来。因此，应当重视乳腺癌患者骨质疏松的发生。骨质疏松是可以防治的,对接受芳香酶抑制剂治疗乳腺癌患者,定期监测BMD和预防性的骨质疏松治疗可能降低骨质疏松的发生率和骨折的发生率［10］。
综上所述,乳腺癌患者常存在不同程度的骨量减少和骨质疏松。芳香酶抑制剂治疗可使乳腺癌患者BMD 明显下降,从而导致骨质疏松性骨折的易发性增加。临床医师和患者对此均要有明确的认识。对接受芳香酶抑制剂治疗乳腺癌患者, 定期BMD监测和预防性的骨质疏松治疗是必要和有效的。
【参考文献】
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9 Chen Z, Maricic M, Pettinger M,et al. Osteoporosis and rate of bone loss among postmenopausal survivors of breast cancer. Cancer, 2005,104(7):1520-1530.
10 Paterson AH. Evaluating bone mass and bone quality in patients with breast cancer. Clin Breast Cancer, 2005, Suppl(2):41-45.
作者单位： 510120 广东广州，广东省中医院影像科
(编辑：汪 洋)