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【摘要】 以交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，聚维酮K30为粘合剂，无水乙醇为溶媒，通过一步造粒法制得兰索拉唑颗粒，压片后分别包上隔离衣与肠溶衣制得兰索拉唑肠溶片。各项检测结果均符合规定。
【关键词】 兰索拉唑 肠溶片 一步造粒
Preparation of lansoprazole enteric-coated tablets
WANG Kang ，ZHANG Zheng-geng.Institute of Materia Medica，Yangtze River Pharmaceutical Group,Jiangsu 225321,China
【Abstract】 Lansoprazole enteric-coated tablets were prepared by One-step-granulating method , using cCMC-Na as disintegrant, povidone K30 as adhesive ,enteric Opadry as coating material, anhydrous ethanol as solvent and then mixed with other excipients to get its enteric-coated tablets. The results showed the enteric-coated tablets complied with the requirements.
【Key words】 lansoprazole；enteric-coated tablets； One-step-granulating method
兰索拉唑（Lansoprazole）［1］为第二代质子泵抑制剂，由日本武田公司开发，主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾（Zollinger-Ellison）综合征（胃泌素瘤）、吻合口部溃疡。目前国内虽有兰索拉唑肠溶片剂上市，但因采用普通湿法制粒,生物利用度较低，且稳定性较差,笔者现将兰索拉唑溶于无水乙醇中，采用一步造粒法制粒，压片后分别包上隔离衣与肠溶衣制得兰索拉唑肠溶片。各项检测结果均表明本品符合规定，同时稳定性考察结果表明，本品在18个月内稳定。
1 仪器与试药
UV-2401PC型紫外分光光度计，LC-10AD型高效液相色谱仪（日本岛津公司）；RCZ-5A型智能溶出仪（天津大学无线电厂）；Glatt流化床一步造粒机（上海格拉特公司）。兰索拉唑原料药（批号：030401）、兰索拉唑对照品（批号：030402，含量99.7%）均由本院合成室提供；聚维酮K30（河南玉源公司焦作市开源制药厂，批号：2002012110，药用级）；微晶纤维素（MCCPH101，湖州展望化学药业有限公司，批号：20020408，药用级）；交联羧甲基纤维素钠（上海运宏化工精细辅料技术有限公司代理，荷兰OMV公司生产，批号：10160993）；隔离层包衣粉（胃溶型欧巴代）、肠溶包衣粉均由上海卡乐康包衣技术有限公司提供。
2 方法与结果
2.1 肠溶片的制备 称取原辅料，分别粉碎过100目筛；取兰索拉唑150g、聚维酮K30 15g、吐温-80 20g与氢氧化钠16g置适量无水乙醇中，搅拌溶解，作为粘合剂溶液。另取MCCPH101 1000g与交联羧甲基纤维素钠40g置一步造粒机中混匀3min，喷入上述粘合液，喷液率为18～30g/min，干燥进风温度为55～60℃，物料温度为45～50℃，喷完药液，继续干燥2h，控制水分在3%以内，收集干燥颗粒1158g（收率93.3%），用24目筛整粒，加入硬脂酸镁5.8g与滑石粉5.8g，混匀，取样检测中间体含量，计算片重，压素片，分别再进行隔离层包衣（增重4%）与肠溶包衣（增重12%～15%），检验，包装，即得兰索拉唑肠溶片（规格：15mg/片）。
2.2 有关物质（避光操作） 取本品，除去肠溶衣，研细，称取适量，加甲醇溶解并稀释制成2mg/ml的溶液，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml置50ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，精密量取上述两溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，3批样品检测结果见表1。
2.3 重量差异 取兰索拉唑肠溶片20片，《中国药典》2005年版二部附录Ⅰ A重量差异方法检查，结果见表1。表1 3批样品的检验结果 注：*指肠溶片，除去肠溶后为类白色
2.4 肠溶片的HPLC含量测定（避光操作） 色谱条件：色谱柱DiamonsilTM C18（4.6mm×150mm,5μm），流动相 甲醇-水-三乙酸-磷酸（700：300：5：1.5），用磷酸溶液（1→10） 调节pH至7.3；检测波长284nm；进样量10μl。理论板数按兰索拉唑峰计算不低于1500。标准曲线: 精密称取兰索拉唑对照品适量，加流动相制成0.08、0.12、0.16、0.20、0.24mg/ml对照品溶液，进样测定，以峰面积（A）对浓度（C）线性回归，得方程A=23015807.5C+11148.2，r=0.9999。取兰索拉唑肠溶片20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于兰索拉唑50mg），置25ml棕色量瓶中，加甲醇适量溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml加流动相稀释制成0.16mg/ml的溶液，作为供试品溶液；另精密称取兰索拉唑对照品适量，用流动相同法稀释成0.16mg/ml的溶液。分别进样测定，以外标法计算含量，3批样品有关物质检查结果见表1。
2.5 体外释放度检查
2.5.1 酸中释放度 取兰索拉唑肠溶片，以盐酸溶液（1→1000）1000ml为溶出介质，转速100r/min，依法操作,经2h时，取供试片，用水洗净表面盐酸溶液，用滤纸吸干，置50ml棕色瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液1ml，用甲醇制成15μg/ml的溶液，作为供试品溶液；另精密称取兰索拉唑对照品适量，用甲醇同法溶解制成于15μg/ml的溶液，作为对照品溶液。取上述两溶液，在284nm波长处分别测定吸光度，以外标法计算每片的含量A，1-A即为酸中的释放量，结果见表1。
2.5.2 缓冲液中释放度 标准曲线：精密称取兰索拉唑对照品适量，加磷酸盐缓冲液（pH6.8）溶解并稀释制成5、10、15、20、25μg/ml对照品溶液，在284nm处分别测定吸光度,以吸光度（A）对浓度（C）线性回归，得方程A =0.0358 C-0.0034，r=0.99996。取兰索拉唑肠溶片，以盐酸溶液（1→1000）1000ml为溶出介质，依法检查,经2h停转,立即将转篮升出液面,将盐酸溶液弃去，随即移入预先热至37℃的磷酸盐缓冲液（pH6.8）1000ml中，继续依法操作，分别于不同时间取样，过滤，取续滤液在284nm的波长处测定吸光度，计算每片在缓冲液中的累积百分率，见图1。
3 讨论
3.1 本品处方中用吐温-80作增溶剂，交联羧甲基纤维素钠作超级崩解剂，聚维酮K30作粘合剂，MCCPH101作稀释剂兼崩解剂，氢氧化钠作酸碱调节剂，硬酸酸镁与滑石粉作助流剂。
处方中聚维酮K30的用量,大量文献资料［2~5］介绍聚维酮K30可作为难溶性药物的固体分散体,增加难溶性药物的溶出。兰索拉唑本身难溶于水,笔者采用一步造粒技术目的是使兰索拉唑呈亚稳定态,再通过增加聚维酮K30的量使兰索拉唑尽可能地分散在辅料的外表面上或包裹成小颗粒,从而阻止兰索拉唑在长期贮存过程中由亚稳定态转为稳定态所导致的缓冲盐中释放度不合格。我们通过多批试验验证了这一理论设想，结果表明将聚维酮K30增加至15g时，本品的释放度明显提高。
3.2 由于兰索拉唑对光、热非常敏感，在生产与检验时应尽量避光操作；另片芯易吸潮，在包隔离层时需用欧巴代醇溶液，包肠溶衣时可选水溶性肠溶衣，不但可节省成本，而且包衣后片面光洁美观。
3.3 影响因素试验表明，本品在强光、高温条件下放置有关物质均略有上升,除去肠溶衣后显淡黄色，同时在缓冲液中释放量与含量均略有下降，故本品应在阴凉、干燥处密封保存。加速试验和长期留样试验表明，本品在室温条件下放置18个月内稳定性良好。
（本文图片见封三）
【参考文献】
1 何小平.一种新的质子泵抑制剂-兰索拉唑. 金陵医院学报,1996,9（2）：160-162.
2 庄越，曹宝成，萧瑞祥.实用药物制剂技术.北京:人民卫生出版社，1998，160.
3 罗明生，高天惠.药剂辅料大全.成都：四川科学技术出版社，1993,71-87.
4 陆彬．药物新剂型与新技术,第4版.北京：人民卫生出版社，1998,200-205.
5 郑俊民.药用辅料手册.北京：化学工业出版社，2005,584-589.
（编辑：邓 锋）
作者单位：225321 江苏泰州,扬子江药业集团药物研究院