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【摘要】 以50％水合乙醛酸和l－薄荷醇为起始原料，经酯化，与2,5-二噻烷-1,4-二醇环合后氯化，再与硅烷保护的5-氟胞嘧啶反应后制得恩曲他滨偶合物，最终经硼氢化钾还原得目标产物恩曲他滨，总收率为30％。
【关键词】 恩曲他滨；l-薄荷醇；合成
【Abstract】 Emtricitabine was synthesized from l-menthol and 50% glyoxylic acid by esterification, followed by cyclization with 2,5-dithiane-1,4 diol, reaction with silylated 5-fluorocytosine and reduction with kalium borohydride （KBH4）. The overall yied was 30%.
【Key words】 emtricitabine; l-menthol; synthesis
恩曲他滨（1），英文名emtricitabine，化学名4-氨基-5-氟-1-［（2R,5S）-2-羟甲基-1,3-氧硫杂戊环-5-基］-2（1H）-嘧啶酮，是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂。该药物与其他的抗逆转录病毒药物联用于成人HIV-1感染的治疗。本品口服后被磷酸化为具有细胞活性的5’-三磷酸盐，5’-三磷酸盐通过进入病毒DNA主链，与主链结合，导致链终止，从而抑制HIV-1逆转录酶及HBV DNA聚合酶的活性。由美国Gilead Sciences公司研制，又名（-）-FTC。商品名Emtriva，2003年7月2日批准上市［1］。
1 资料与方法
文献报道了化合物1的多种合成路线［2～4］，1992年Liotta等［5］以1,4-丁烯二醇为原料，经双丁酰化、臭氧化得相应的醛，再经缩合成硫氧杂环，选择性还原后经硅烷化的5-氟胞嘧啶取代，利用脂肪酶选择性催化水解、拆分得1（见图1）。该方法利用生物酶催化选择性水解酯的方法，虽然得到的目标产物e.e.值较高，但路线较长，方法比较繁琐。
1995年，Biochem公司报道［6,7］以市场上比较便宜易得的l-薄荷醇为手性辅助试剂，不对称合成了化合物1。首先水合乙醛酸和2,5-二噻烷-1,4-二醇缩和得到5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸（3），再经乙酰化反应得到化合物4，4与l-薄荷醇酯化得化合物5的消旋体，石油醚两次重结晶后得单一构型，再在三甲基碘硅烷催化下与硅烷化 的5-氟胞嘧啶得6，最终经锂铝氢还原得目标化合物1（见图2）。该工艺方法比较简单，通过重结晶实现了异构体的分离，但最后一步所用还原剂锂铝氢价格比较昂贵，适合实验室规模，不适合工业化生产。 图2 孟静芳等［8］也以水合乙醛酸为原料，l-薄荷醇为手性辅助试剂，诱导生成手性化合物7，再与2,5-二噻烷-1,4-二醇缩和得8，8经二氯亚砜氯化后，蒸除溶剂后直接与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶合得6，6改用硼氢化钾还原得1（见图3）。该工艺在图 2的基础上进行改进，不同的是先引入手性辅助试剂，最后一步用硼氢化钾代替锂铝氢。该路线较短，操作更简易。 图3 参照图 3法，并对条件进行优化。制备化合物7时，改用正庚烷代替环己烷，提高了脱水温度，因此脱水时间缩短为2h，在化合物9与硅烷化的胞嘧啶偶合时，加入对甲苯磺酸带水，反应时间只需1h，反应收率提高到84.7％。最后成品的分离，调完pH值后过硅胶床除无机盐，除去了甲苯萃取给工业化生产带来的高成本和重污染，而且操作更简易，再在乙酸乙酯：甲醇＝4：1（V/V）中重结晶得纯品1。改进后得工艺操作更简易，适合工业化生产，总收率30％，该方法未见文献报道。
2 实验部分
2.1 二羟基乙酸-l-薄荷酯（7） 反应瓶中依次加入50％ 乙醛酸（148g，1mo1）、l-薄荷醇（547g，3.5mol）、浓硫酸（20ml）和正庚烷（1L），搅拌下回流脱水2h，冷却至室温，水洗，饱和碳酸钠溶液调至pH 5.0，加入新配制的亚硫酸氢钠溶液4L，搅拌过夜， 分出水层，用饱和碳酸钠溶液调至pH 7.0，滴加37%甲醛溶液244ml，搅拌4h， 有白色固体析出，冰水浴冷却，过滤，滤饼水洗，干燥得化合物7201.3g，收率87.4％，mp 77～79℃，［α］D20-74°（c 3.7，乙醇）［文献［9］：收率77.6%，mp 79～80℃，［α］D20-74o （c 3.7，乙醇）］。
2.2 （2R,5R）-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-l-薄荷酯（8） 反应瓶中加入化合物 8 （200g，0.87mol），乙酸20ml，甲苯1L，对甲苯磺酸10g，搅拌下回流脱水1h。稍冷却后加入2,5-二噻烷-1,4-二醇（66g，0.43mol），70℃搅拌1h，过滤，滤液浓缩至约400ml，冷至0～5℃，滴加三乙胺（12ml）的正己烷溶液（1.2L），所得悬浮液0～5℃搅拌8h，过滤得类白色固体 8 （214.3 g，85.4%），mp 107～109℃ （文献［10］：110～112℃）。
2.3 （2R,5R）-（5-氟胞嘧啶-1-基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-l-薄荷酯（6） 化合物 8 （200 g，0.69 mo1）加至60ml无水DMF和2l二氯甲烷的混合液中，搅拌下冷却至约8℃ ，滴加氯化亚砜（100g，0.84mo1）的二氯甲烷（300ml）溶液，10～15℃搅拌约2h，减压浓缩至约600ml，得到的氯化物9冷却至室温待用。 5-氟胞嘧啶（89.1g，0.69mol）、硫酸铵（3.3g）和六甲基二硅胺烷（175ml，0.84mol）于甲苯（300ml）中加热回流1h，滴加三乙胺（100ml），缓慢回流下滴加上述氯化物9回流反应2h，冷至30～35℃ ，滴加三乙胺（53 ml）的水（840ml）溶液，悬浮液搅拌约45min，滴加正己烷（840ml），搅拌过夜，过滤，滤饼用水洗涤，得灰白色固体6（133.1 g，48.3％），mp 217～220℃ ，［α］D25－20o（c 0.068，甲醇）［文献［10］：mp 218～220℃，［α］D25－19.1o（c 0.068，甲醇）］。
2.4 恩曲他滨（1） 磷酸氢二钾（162g）的水（180ml）溶液中加入 6 （120g，0.3mol），无水乙醇1L，室温下滴加含有25％氢氧化钠溶液（2.4ml）的硼氢化钾（48.6g，0.9mol）水（240ml）溶液，15～30℃搅拌2h，用6N盐酸调至pH4～4.5，再用6N氢氧化钠溶液调至pH 6.8～7.2，甲苯提取除去l－薄荷醇，水层减压浓缩至干，残余物加入甲醇1.8L，加热至回流，趁热过滤除去无机盐，滤液冷却后过短的硅胶柱再次除去无机盐，滤液浓缩至干后加入乙酸乙酯/甲醇（V/V = 4:1）的混合液400ml，搅拌下冷却析晶，过滤，滤饼干燥，得白色固体1（60.8g，82.0%），m.p.184～186℃，［α］D25－119.0°（c 1.03，甲醇）［文献［10］：mp 184～186℃，［α］D25－118.6o（c 1.03，甲醇）］。1H NMR（DMSO-d6） δ：8.13（d，1 H），7.55～7.80（brm，2 H），6.09（dt，1 H），5.40（t，1 H），5.11（t，1 H），3.77（dt，2 H），3.50（dd，1 H），3.14（dd，1 H）。
3 结论
该工艺以50％水合乙醛酸和l－薄荷醇为起始原料，经酯化，与2,5-二噻烷-1,4-二醇环合后氯化，再与硅烷保护的5-氟胞嘧啶反应后制得恩曲他滨偶合物，最终经硼氢化钾还原得目标产物恩曲他滨，总收率为30％。改进后得工艺操作更简易，适合工业化生产，总收率30％，该方法未见文献报道。
【参考文献】
1 须媚. 抗 HIV/AIDS 药-恩曲他滨（Emtricitabine） . 世界临床药物，2004，25: 700.
2 Jeong LS，Schinazi RF，Warren BJ，et a1．Asymmetric synthesis and biological evaluation of β-L-（2R,5S）- and α-（2R,5R）-1,3-oxathiolane-pyrimidine and -purine nucleosides aspotential anti-HIV agents．J Med Chem，1 993，36（2）：181-195．
3 Mansour T，Jin HL，Tse AHL，et a1．Process for thediastereoselective synthesis of nucleosides．EP: 515157, 1992-l1-25. （CA 1993, 118: 213450）.
4 Murthy KSK, Horne SE, Reddy GV, et al. 1,3-Oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues. US: 6380388, 2002-04-30. （CA 2002, 136: 325785）
5 Liotta DC, Schinazi RF, Choi WB. Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-（5-fluorocytosin-1-yl）-1,3-oxathioland. WO: 9214743, 1992-02-12. （CA 1992, 118: 22551）
6 Jin H, Siddiqui MA, Evans CA, et al. Diastereoselective synthesis of the Potent Antiviral Agent （-）-2’-Deoxy-3’-thiacytidine and Its Enantiomer. J Org Chem, 1995, 60, 2621-2623.
7 Mansour T, Jin H, Tse AHL, et al. Process for the Diastereoselective Synthesis of Nucleoside Analogues. US: 5696254, 1997-12-09. （CA 1998, 128: 75638）
8 孟静芳，吴雪松，岑均达. 恩曲他滨的合成.中国医药工业杂志，2005，36（10）: 589-591.
9 罗华军，蔡水洪．二羟乙酸-L-薄荷酯的制备研究．化学世界，2004，11：593-596.
10 宫平，王立心，吴秀静，等．（2）-羟甲基-（5S）-（5’-氟胞嘧啶-1’-基）-1,3-氧硫杂环戊烷的合成．中国药物化学杂志，2002，12（1）: 34-36.
（编辑：邓 锋）
作者单位：225321 江苏泰州，扬子江药业集团有限公司药物研究院