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【摘要】 我国已进入老龄化社会，老年人房颤发病率增高，由房颤所致栓塞性卒中的发病率随之增高。抗凝治疗可以显著降低卒中的发病率，但同时可以合并严重出血等并发症，使其应用受到限制。如何对老年房颤患者进行有效抗凝治疗并最大限度降低出血并发症的发生为人们所关注。
【关键词】 心房纤颤;抗凝;老年
心房纤颤(AF)是最常见的持续性心律失常，并随年龄的增长其发病率明显增高。有资料统计[1]，在年龄<50岁的人群中发病率低于2%，而70岁以上人群中发病率则增加到13%，据估计大约还有1/3的阵发性AF未在统计之中，因此，AF的实际发病率可能更高。虽然目前对老年人抗凝治疗存有争议，但已有充分证据说明抗凝治疗对大多数患者来说利多弊少。
1 老年房颤患者抗凝治疗的必要性
栓塞性卒中是房颤的最可怕的并发症,有资料统计[1]，未经抗凝治疗的慢性AF卒中发生率为5.1% ，瓣膜病引起的AF卒中发生率更高，无任何合并症的单纯性AF同样有卒中的危险，随着年龄的增长卒中的发生率还会增加，而且AF并发的卒中发病急、致命性强。抗凝治疗是预防卒中的有效手段，近年来已有多项大规模临床研究证实抗凝治疗可以明显降低老年房颤患者卒中发生率，并在适应证、药物选择及并发症预防等方面取得了很大进展。Aronow等对201例老年房颤患者进行为期31个月的前瞻性研究中发现，有43%的患者发生了栓塞性卒中，较同年龄组窦性心律或阵发性室上性心动过速的卒中发生率明显增高，并得出结论认为房颤是老年人卒中的独立的危险性因素。在Framingham研究中，房颤引起的中风年发生率由年龄介于50～59岁的1.5%上升到年龄介于80～89岁的23.5%。而既往曾有过一次中风病史患者的再中风率要比有过短暂性脑缺血发作(TIA)者的中风发生率高。如合并糖尿病、高血压病、高龄或伴有充血性心力衰竭、心绞痛、新近发生的心肌梗死，则可进一步增加卒中的危险性[2]。所以对于老年房颤患者，特 别是具有卒中高危因素患者进行抗凝治疗有重要意义。
2 抗凝治疗的原则及禁忌证
2.1 抗凝治疗的原则 由于老年人具有特殊的病理生理特点，进行抗凝治疗时必须注意适应证的选择。目前国际上尚无统一的原则，Laupacis推荐的标准具有一定的代表性，对于<60岁无卒中或TIA病史、高血压病、糖尿病、冠心病或充血性心力衰竭等卒中高危因素者不需抗凝治疗，对具有上述危险因素者应用华法林抗凝治疗;年龄在60～75岁之间，无危险因素均应用华法林，但宜应用低剂量。第四届ACCP抗血栓治疗理事会对以上原则有发展，认为对具备卒中高危因素者，除有明显出血倾向者外均应接受抗凝治疗，年龄在60～75岁患者无卒中危险因素者用阿司匹林，有危险因素者选用华法令抗凝，75岁以上者无论是否具有危险因素均应选用华法令。此外，在AF复律前3周至复律后4周应常规给予抗凝，否则会大大增加栓塞发生率。
2.2 抗凝治疗的禁忌证 几项大规模临床研究所提出的禁忌证包括以下几个方面：痴呆;慢性肾功能衰竭;贫血;两次基础凝血酶原时间测定均较对照延长2s以上;治疗后收缩压>160mmHg和/或舒张压>100mmHg;严重慢性酒精依赖且转氨酶高于正常上限值3倍;便潜血阳性的隐匿性出血;颅内出血病史;6个月内有胃肠道及泌尿生殖系统出血;已往华法林治疗中有严重出血;易出现头部外伤;需用非甾体类抗炎药物及治疗依从性差等。
3 抗凝治疗的药物选择
3.1 华法林 作为一种口服维生素K拮抗剂，华法林为房颤抗凝治疗中最为常用的药物。近年多项大规模临床研究的华法林剂量均呈下降趋势。长期服用华法令抗凝剂进行适当的监测是必要的，临床上最常用的监测指标是凝血酶原时间(PT)测定。目前提倡以国际正常比值(International Normalixed Ratio，INR)作为华法令的剂量标准。目前推荐2.0～3.0INR这样一个较低剂量，并认为可以起到同样的抗凝疗效，同时可使出血危险性降低4倍。EAFT认为具有卒中高危因素的老年房颤患者最适抗凝强度为2.0～3.9INR，强度低于2.0INR的抗凝治疗起不到预防作用。有试验证实服用华法林剂量低于2.0INR的NVAF患者卒中发生率显著增高，而Laupacis[3]认为75岁以上患者的抗凝强度为1.5～2.5INR，所以华法林的应用剂量尚不统一。
3.2 阿司匹林 有研究者设想阿司匹林作为房颤的抗凝替代药物比华法林更加简单而安全。BAATAF和EAFT试验中，NVAF患者每日口服75mg阿司匹林并不能使卒中发病率下降[4，5]，SPAF-1试验对于<75岁的患者每日325mg阿司匹林进行抗凝治疗，使卒中发生率显著下降。在随后进行的SPAF-2试验中证实年龄<75岁接受阿司匹林治疗的患者年卒中发病率为1.9%，>75岁的患者为4.9%，因未设安慰剂对照组故不能区别与年龄相关的差别，但结果提示阿司匹林对卒中总发病率有降低作用。大量研究的临床观察[6，7]结果认为华法令的抗凝作用较阿司匹林更理想，但其并发症仍不可避免，尤以华法令所致脑出血较为常见，虽然其发生率低，每年仅0.3%，却直接威胁患者的生命。因此，相比而言，阿司匹林较安全，但阿司匹林的预防作用与剂量密切相关，目前认为75m/d不能取得明确预防卒中的作用 ，推荐使用325mg/d。因阿司匹林较安全，服用方便，价格低廉，对于75岁以上的NVAF患者及不适宜接受华法林的患者可考虑接受阿司匹林。因此，阿司匹林并不能充分取代华法林在大多数房颤患者中的抗凝地位。
3.3 阿司匹林与小剂量华法林联合应用 曾有人假设联合应用阿司匹林和低固定剂量华法林可能达到既有效预防中风又能够减少应用华法林的危险性和复杂性。为此设计的SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation)III试验，将1044名房颤和至少有一个中风危险因素的患者随机分为华法林剂量调节组(目标INR值2.0～3.0)和阿司匹林(325mg)加华法林固定剂量组(目标INR值1.2～1.5)。这一试验被提前终止，因为缺血性中风事件和体循环栓塞事件在联合治疗组中已明显增高(年发生率为7.9%vs1.9%)。与单独应用阿司匹林一样，该联合方案并不能有效防止中风事件。
3.4 阿司匹林与氯吡格雷联合治疗 氯吡格雷是噻吩并吡啶的衍生物，它因选择性地和不可逆性地阻断ADP受体而产生强大的抗血小板活性。单一应用氯吡格雷对心血管事件的二级预防作用比单用阿司匹林仅多微弱的优势。但是，联合应用这两类药物与联合应用阿司匹林和华法林比较，前者可以显著减少冠脉支架术血栓形成的危险。新近一项里程碑式的研究即CURE研究表明，在对不稳定型冠脉综合征的标准治疗(包括应用阿司匹林)基础上加用氯吡格雷可显著减少复发性不良事件的发生。有待明确的是对预防中风是否一样有效。
3.5 非药物性中风预防措施 尽管药物疗法预防中风已有诸多进展，依然有许多房颤患者不适合抗凝治疗。一些病人，特别是老年患者，曾有胃肠道或脑出血病史或有跌跤的危险，均存在难以接受的出血风险。另外，还有一些病人因为从事体育职业或其他高危职业等因素不适合抗凝治疗。对这些患者，更适合应用非药物性方法[8，9]，有研究表明，非风湿性房颤患者的栓子90%～100%来源于左心耳(LAA)，因此，将左心房附属器从循环路径中隔离出去可能起到预防栓塞的作用，经皮左心耳封堵术对存在严重出血危险患者又多了一种选择。
4 抗凝治疗出血并发症常见因素及预防
尽管抗凝治疗方法在不断改进，抗凝强度呈下降趋势，但抗凝治疗的并发症仍不可避免，尤以华法林所致的出血并发症较为常见，高龄是出血并发症重要因素。老年人抗凝治疗中出血并发症增高可能与以下因素有关，老年人对华法林敏感性增加;合并其他严重疾病可能性增加，多种药物共用，使药物之间发生反应的可能性增加;病人依从性下降;老年人容易发生跌倒及其相关的外伤等。老年人多合并高血压或卒中史，它们既是老年房颤患者卒中的高危因素，也是抗凝治疗出血增多重要原因。所以老年人进行抗凝治疗时应适当降低抗凝强度，必要时可以改用阿司匹林。抗凝强度为出血并发症的另一重要因素，Fine[10]发现抗凝强度是比年龄更强的出血预测指标。近10年来抗凝治疗出血并发症减少的重要原因之一就是抗凝强度的降低，已由过去的3.0～4.5INR降低到目前的2.0～3.0INR。老年房颤患者如抗凝强度低于3.0INR，并且血压得到很好控制，则颅内出血的危险性并不增加。抗凝治疗的时间也可影响出血的发生率。药物之间的相互作用亦可增加出血的危险性。常见可增强抗凝药物效价的药物有胺碘酮、雄激素类、西咪替丁、戒酒硫、红霉素、甲状腺素、甲硝唑;降低抗凝药物效价的药物有抗甲抗腺药物、巴比妥类、苯乙哌啶酮、利福平等。在抗凝治疗过程中应尽量避免与这些药物同时使用。必须使用时应适当调整剂量并注意观察药物反应。另外，除上述与出血密切相关的因素及其预防外，还应特别重视抗凝治疗过程中的INR监测。
5 几种特殊情况的抗凝治疗
5.1 房颤电转复中的抗凝治疗 电转复作为房颤治疗的一种有效手段而广为应用。电转复同时也会使栓塞事件发生率增高，有前瞻性研究证实未进行抗凝治疗而转复的栓塞发生率为3.4%～7.2%，而进行抗凝治疗发生率为0～0.8%[11，12],故多数研究人员主张对房颤持续发作超过48h以上的患者进行转复前3周开始抗凝治疗，剂量为2.0～3.0INR。复律成功后继续抗凝4周，因此时心房电活动虽已恢复正常，但仍可能因机械收缩效率低而使血栓产生。
5.2 孤立性房颤的抗凝治疗 孤立性房颤是指没有明确病因和器质性心脏病证据的房颤。对于年龄偏低的孤立性房颤患者因其卒中危险性极低，不需要抗凝治疗，而老年孤立性房颤卒中发生率明显升高，应当进行抗凝治疗，可选用阿司匹林325mg/d[13]。
5.3 新近发生卒中患者的抗凝治疗 新近发生卒中房颤患者开始治疗的理想时间还没有定论。脑栓塞研究小组建议对于轻中度卒中，如果CT证实没有出血，可以在卒中24～48h开始抗凝治疗;对于大面积栓塞，对应在卒中发生7天后排除了延迟性出血后开始抗凝治疗。
6 结语
年龄是一个与心房纤颤、栓塞性卒中及抗凝治疗出血并发症均密切相关的因素。老年房颤患者在从抗凝治疗中获取益处的同时，又面临严重出血并发症的挑战，使得医生和患者在决定开始治疗前需反复权衡利弊。有关此方面仍有很多问题待进一步深入研究。
【参考文献】
1 Aronow WS.Drugs Aging,1994,4:184-193.
2 Fiore LD.Geriatrics,2004，51:22-31.
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10 The European Atrial Fibrillation Trial Study Group.N Eng J Med,1995,333:5-10.
11 Bjerkelunt CJ,Oring OM.Am J Cardiol,1996,23:208-216.
12 Laupacis A,Alber G.Chest,1992,102(suppl):4265-4339.
13 Atrial Fibrillation Investigator.Arch Inter Med,1994,154:1449-1459.
作者单位：100140 北京,北京市丰盛医院内科病房