盐酸度洛西汀肠溶片的制备

【摘要】  以预胶化淀粉与微晶纤维素(PH101)为填充剂，低取代羟丙纤维素(L-HPC)为崩解剂，聚维酮K30为粘合剂，通过湿法制粒制得盐酸度洛西汀颗粒，压片后分别包隔离衣和肠溶衣制得盐酸度洛西汀肠溶片。各项检测结果均符合规定。

【关键词】  盐酸度洛西汀;肠溶片

【Abstract】 Duloxetine hydrochloride enteric-coated tablets were prepared by wet-granulation technique by using pregelatinized starch and PH101 as diluent agent, L-HPC as disintegrating agent, PVP K30 as binder to get the fine duloxetine hydrochloride granule, and then mixed with other excipient to get its plain tablets. The plain tablets were subsequently coated with HPMC and enteric Opardry to form the final duloxitine hydrochloride enteric-coated tablets. The results showed Enteric-coated Tablets complied with the requirements.

　　【Key words】 duloxetine hydrochloride; enteric-coated tablets

　　盐酸度洛西汀[1](Duloxetine Hydrochloride)为一种对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的摄取有双重抑制作用的化合物。现有的研究资料已经表明，该药对抑郁症、糖尿病性周围神经病引起疼痛以及紧张性尿失禁等均有一定疗效。盐酸度洛西汀在酸性环境中易产生萘酚[2]，故本品目前上市剂型均为肠溶制剂。我们通过多次处方筛选，采用湿法制粒制得盐酸度洛西汀肠溶片。对其进行质量分析，各项检测结果均符合规定，同时对其进行稳定 性考，结果表明本品在24个月内稳定。

　　1 仪器与试药

UV-2401PC型紫外分光光度计，Agilent1100系列高效液相色谱仪(安捷伦仪器有限公司);RCZ-5A型智能溶出仪(天津大学无线电厂)。 盐酸度洛西汀原料药(批号：040210)、盐酸度洛西汀对照品(批号：040216，含量99.6%)，均由扬子江药物研究院合成室提供;样品(自制，批号：040315，040317，040319);聚维酮K30(河南玉源公司焦作市开源制药厂，批号：20031211);微晶纤维素(PH101，批号20020408);低取代羟丙纤维素(L-HPC，批号20020802);预胶化淀粉(批号20030915)，均为湖州展望化学药业有限公司提供，上述辅料均为药用级,隔离包衣粉、肠溶包衣粉由上海卡乐康包衣技术有限公司提供。

　　2 方法与结果

　　2.1 肠溶片的制备 称取原辅料，分别过80目筛;取盐酸度洛西汀 337g(相当于度洛西汀300g)、PH101 580g、预胶化淀粉400g、L-HPC 30g，置混合制粒机内混匀，用10%聚维酮K30溶液适量制软材,24目整粒,65℃热风干燥,水分控制在3.0%以内,加15g硬脂酸镁混匀,取样检测中间体含量，计算片重，压素片，分别再进行隔离层包衣(增重10%)和肠溶层包衣(增重20%)，检验，包装，即得盐酸度洛西汀肠溶片(规格：30mg/片)。

　　2.2 有关物质 取本品10片，除去肠溶衣，研细，精密称取适量(相当于盐酸度洛西汀28mg)，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液;精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件试验，精密量取对照溶液和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，3批样品检测结果见表1。

　　2.3 重量差异 取盐酸度洛西汀肠溶片20片，照重量差异项下方法检查，结果见表1。表1 3批样品的检验结果注：*指肠溶片，除去肠溶后为类白色

　　2.4 肠溶片的HPLC含量测定 色谱条件：色谱柱：Inertsil CN-3柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相1%三乙胺溶液(用磷酸调pH 6.0)-乙腈(30：70);检测波长290nm;流速为1ml/min;柱温为35℃;进样量10μl。理论板数按盐酸度洛西汀峰计算不低于2000。 标准曲线: 精密称取盐酸度洛西汀对照品适量，用流动相溶解并稀释制成0.063、0.127、0.253、0.507、1.013mg/ml对照品溶液，进样测定，以峰面积(A)对浓度(C)线性回归，得方程A=11250.55C+20.10554(r=0.99999)。 取盐酸度洛西汀肠溶片20片，精密称定，研细，精密称取适量(相当于盐酸度洛西汀28mg)，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，超声20min，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取盐酸度洛西汀对照品28mg，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算含量，3批样品含量检测结果见表1。

　　2.5 体外释放度检查

　　2.5.1 酸中释放度 取本品，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，转速75r/min，依法操作,经2h时，立即在规定取样点吸取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液;另取盐酸度洛西汀对照品适量，精密称定，用盐酸溶液(9→1000)溶解并定量稀释制成每1ml中约含盐酸度洛西汀33.7μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两溶液，在290nm的波长处分别测定吸光度，以外标法计算每片的酸中释放量，结果见表1。

　　2.5.2 缓冲液中释放度 标准曲线：取盐酸度洛西汀对照品适量，加磷酸盐缓冲液(pH 6.8)溶解并稀释制成每1ml约含7.5、15.0、30.0、60.0、90.0μg的溶液，作为供试品溶液，以磷酸盐缓冲液(pH 6.8)为参比溶液，在290nm的波长处分别测定吸光度，以对照品浓度(C)与吸光度(A)绘制曲线，得方程C=61.37701A+1.07018，r=0.9996。 取本品，以盐酸溶液(1→1000)1000ml为溶出介质，依法检查,经2h时停转,立即将转篮升出液面,弃去上述各溶出杯中的酸液，立刻加入预先预热至37℃的磷酸盐缓冲液(pH 6.8)1000ml，继续依法操作，经45min时，取溶液20ml，滤过，取续滤液在290nm的波长处测定吸收度;另取盐酸度洛西汀对照品适量，精密称定，用磷酸盐缓冲液(pH 6.8)溶解并定量稀释制成每1ml中约含盐酸度洛西汀33.7μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。计算每片在缓冲液中的累积百分率，见图1。

　　3 讨论

 本品处方中L-HPC作崩解剂，聚维酮K30作粘合剂，PH101作稀释剂兼崩解剂，硬酸酸镁作润滑剂。 由于盐酸度洛西汀对热较敏感，在生产与检验时应尽量避高温操作;另不同隔离衣层和肠溶衣层对药品释放度有影响，我们选用上海卡乐康技术有限公司提供的03K19229型10%水溶性欧巴代作为隔离衣，选用OY-P-7171型15%醇溶性欧巴代作为肠溶衣，缓冲盐中释放度达95.0%以上。 影响因素试验表明，本品在强光、高温条件下放置有关物质均略有上升,除去肠溶衣去后显淡黄褐色，同时在缓冲液中释放量与含量均略有下降，故本品应在阴凉、干燥处密封保存。加速试验与长期留样试验表明，本品在室温条件下放置24个月内基本稳定。

【参考文献】
  　1 艾建国，和晋展. 抗抑郁药Duloxetine Hydrochloride.药学进展，2003，27(3):188.

　　2 陆志城.度洛西汀缓释胶囊.医药经济报，2005-4-15.

　　3 庄越，曹宝成，萧瑞祥.实用药物制剂技术.北京:人民卫生出版社，1998，160.

　　4 罗明生，高天惠.药剂辅料大全.成都：四川科学技术出版社，1993,71-87.

　　5 陆彬.药物新剂型与新技术，第4版.北京：人民卫生出版社，1998，200-205.

　　

作者单位：225321 江苏泰州，扬子江药业集团有限公司