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【摘要】 目的 评价国产替罗非班用于ST段抬高型急性冠脉综合征(ACS)行急诊冠状动脉介入治疗(PCI)治疗时的安全性及有效性。方法 确诊的ST段抬高型ACS患者行PCI术前分为替罗非班组和对照组，替罗非班组手术前加用替罗非班，并维持72h。观察两组30天发生的复合终点事件、心电图改变、术后出血事件及血小板情况。结果 给药后30天内心肌梗死、急性冠状动脉血运再重建等复合终点发生率，受试组低于对照组(3% vs 12%,但差异无显著性),受试组心电图ST段改善情况好于对照组[(0.48±0.08)mV vs (0.40±0.06)mV,P<0.01]，出血并发症、血小板减少比对照组有增多，但无统计学差异。结论 国产替罗非班可安全用于ST段抬高型ACS患者急诊PCI术中，可进一步改善心电图缺血性改变，且可能降低30天病死率。
【关键词】 ST段抬高型急性冠脉综合征;替罗非班;冠状动脉介入治疗
近年来，越来越多的循证医学研究证明，血小板在血栓形成过程中具有重要的作用，抑制和拮抗血小板的粘附和聚集反应是防止血栓形成进而发生急性冠脉综合征(ACS)的关键环节。目前，阿司匹林加氯吡格雷加肝素(低分子肝素)联合应用已成为ACS的常规治疗，新型的血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂也已应用于临床，阻断纤维蛋白原与血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体的结合，具有较强的抗血小板聚集等作用，它与其他抗血栓药物联合应用于ACS治疗的效果得到了肯定[1]。但在ST段抬高型ACS行急诊PCI时，国产替罗非班是否同样具有良好的安全性及有效性却鲜有报道，本研究旨在探讨ST段抬高型ACS行PCI治疗中的安全性及其效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选2005年7月—2009年2月在我院住院并已确诊的ST段抬高型ACS患者50例。其中，男36例，女14例。随机分为两组：替罗非班组25例，男14例，女11例;年龄(56.75±10.23)岁;对照组25例，男16例，女9例;年龄(55.92±10.15)岁;两组患者在性别、年龄、病史及发病情况等各项指标方面差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。排除标准：入院前3个月有消化道出血、肉眼血尿;有明确的凝血疾病、血小板疾病等血液系统疾病; 1年内有脑卒中或其他脑血管疾病史;过去3个月内有冠状动脉旁路移植术(CABG)或其他大手术;已知有明显的视网膜病变;应用华法令抗凝治疗患者;对阿司匹林或肝素过敏或耐药(包括肝素介导的血小板减少);其他严重的心血管疾病如主动脉夹层等;严重的充血性心力衰竭(NYHAⅢ或Ⅳ级)或心源性休克;已知或可能妊娠;不适宜急诊PCI患者。
1.2 方法 两组患者术前予负荷剂量阿司匹林300mg、氯吡格雷600mg口服，低分子肝素1mg/(kg·12h)皮下注射，采用股动脉进路行冠状动脉造影及PCI治疗。替罗非班经PCI术前30min用替罗非班(武汉远大制药集团股份有限公司生产，商品名：欣维宁)10.0μg/kg静脉注射，随后以0.15μg/(kg·min)持续微量泵泵入72h。两组术后46h拔除鞘管，持续维持阿司匹林300mg、氯吡格雷75mg口服，低分子肝素针按常规半量皮下注射5~7天。
1.3 观察指标 (1)监测患者PCI术后30天内发生复合终点事件：包括死亡、心肌梗死、CABG和再次发生缺血的紧急经皮介入治疗;(2)监测心电图改变，改善标准指用药后较用药前抬高导联中最明显的一个导联ST段改变的幅度，时间为用药后1h及6h;(3)监测住院期间出血事件(穿刺部位血肿、肉眼血尿、呕血或咯血、颅内出血、心包填塞)的发生(根据TMI出血分级标准评定)[2];(4)监测血小板的情况(血小板减少以血小板计数与用药前相比减少50%以上或至90×109/L以下为标准)。
1.4 统计学处理 数据分析采用EXCEL软件和SPSS12.0软件包进行分析，用χ2检验，计量数据以±s表示。
2 结果
2.1 出血发生率 两组的出血并发症均为少量出血和不明显出血，未发生大量出血及严重后果出血现象。替罗非班组穿刺点血肿2例，肉眼血尿2例，牙龈出血1例，共5例。出血发生率20%。对照组局部血肿2例，牙龈出血1例，共3例。出血发生率12%。两组差异无显著性(P>0.05)。
2.2 血小板情况 替罗非班组给药一天有1例发生血小板减少，发生率为4%，对照组为0;给药后30天两组均无发生血小板减少，差异无显著性。
2.3 心电图改变 替罗非班组较对照组心电图改善速度相对加快并有统计学意义(P<0.01)。如表1。表1 两组治疗后不同时间心电图ST段改善情况注：与对照组同时间点比较，bP<0.01
2.4 30h复合终点事件发生率 术后30天替罗非班组亚急性血栓形成1例，死亡0。发生率4%;对照组死亡3例，发生率12%。复合终点事件发生率两组之间差异无显著性，但病死率在替罗非班组有下降趋势。
3 讨论
盐酸替罗非班由美国Merck公司研制开发，于1998年经FDA批准在美国上市。国内由武汉远大制药集团生产，2004年应用于临床。作为可逆性血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，是目前作用最快、选择性最高的血小板抑制剂，通过阻断血小板受体Ⅱb/Ⅲa的活化形成与凝血因子Ⅰ交联区血小板聚集的最后共同途径发挥抗血小板作用。ACS的主要发病机制是冠状动脉粥样斑块破裂，血小板活化聚集形成血栓。国外研究(PRISM,PRSM-PLUS,RESTORE等)证明替罗非班能明显降低ACS的心血管不良事件，并安全有效[3]。然而，关于Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在ACS中的应用问题一直存在争议，许多研究显示，在阿司匹林和肝素治疗基础上，合用血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗中、高危ACS患者和ACS患者中接受PCI的患者有更好的临床疗效，但在目前普遍使用阿司匹林+氯吡格雷+肝素治疗ACS患者行PIC及ST段抬高型ACS患者急诊PCI时加用此药是否有益并无循证医学依据。本研究旨在探讨替罗非班在ST段抬高型ACS急诊PCI术中的有效性及其他常见的出血并发症的发生情况，为临床提供更有利的循证医学依据。 本研究中，替罗非班组与对照组出血及血小板减少的发生情况相当，作为强效的抗血小板抑制剂，血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，增加出血的危险性一直引人关注。虽然RESTORE试验显示替罗非班仅轻度增加TMI大出血和血小板减少的发生率，但这已为临床应用带来了顾虑，本研究中通过观察对照，在肝素抗凝及阿司匹林、氯吡格雷双重抗血小板基础上加用替罗非班并未见显著增加大出血及血小板减少发生率，但血小板减少可增加出血的危险性，在临床应用血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂期间，仍应检测血小板和血红蛋白情况。本研究显示：替罗非班组心电图ST段改善速度相对加快并有统计学意义，PCI术后的ST段迅速回落与心肌再灌注有关，且时间上第1个小时回落明显。该结果符合血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂改善ACS患者心肌灌注的循证医学研究[4，5]。但机制尚不完全清楚：可能与血管开通后防止了远端微血管的栓塞有关，从而达到对缺血心肌和损伤心肌的早期灌注。用药后6h替罗非班组较对照组无统计学差异。国外已完成的RESTORE试验曾在评估替罗非班与安慰剂对接受PCI的患者临床效果及再狭窄的影响，结果显示：治疗组在用药2天、7天、30天相对危险性分别下降了38%、27%和16%;6个月时联合终点事件有减少趋势。本研究中两组患者复合终点事件发生率无明显差异，但病死率在替罗非班可见明显下降的趋势，与国外报道一致。但因本研究样本例数较少，国产替罗非班在ST段抬高型ACS急诊行PCI治疗时的安全性及有效性尚需大样本研究来进一步来证明。
【参考文献】
1 EPCI investigators: use of a monoclonal ant: body directed against the platelet glycoproteinⅡ b/Ⅲa receptor in high-risk coronary angioplasty.W Engl J Med,1994,330:956-959.
2 Montalescot ,Barraganp ,Withenbergo , et al. For the APMIRAL investigators platelet glycoproteinⅡ b/Ⅲa inhibitor with coronary stenting for acute myocardial infarction. N Eng Jmen,2001,344(25):1895-1903.
3 A comparison of aspirin plus tirofibun with aspirin plus .bopation for unstable againa platelet receptor inhibition in lschemic syndrome management (PRISM)study lnvestigators.N Eng Med，1998,338(21)：1498-1505.
4 Heitze T,MannⅠ,Koke K,et al.Platelet glycoproteinⅡ b/Ⅲa receptor blockade improves vACSular nitric oxide bioavailability in patients with coronary artery disease.Circulation,2003,10(85):536-541.
5 Deluca G,Smit JJ,Emst N,et al.Impact of ad.junctive triofiban adm inistration on myocardial perfusion and mortality in patients under-going primary angioplasty for ST-segment elevation myocardial infarction.Thromb Haemost,2005,93(6):820-823.