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【摘要】 头颈部黏膜恶性黑色素瘤的发病率低，但其组织病理学恶性度高，预后差。本文简要综述了其临床病理学特点、治疗进展及影响预后的主要因素。
【关键词】 恶性黑色素瘤；头颈部黏膜；治疗与预后
恶性黑色素瘤（简称恶黑）恶性程度高，主要发生在皮肤，原发于头颈部黏膜的恶黑少见，自1885年Lincoln报道第一例头颈部黏膜恶黑以来，至今文献报道仅近千例。本病发生率很低，全身及头颈部恶黑分别为2％左右和6.3％［1］。近年来，发病率有逐年增加的趋势。美国九所肿瘤登记处的人口资料（1973～1991年）显示，口腔、鼻腔黏膜恶黑的年发病率分别为0.012／10万和0.018／10万，总的口鼻黏膜恶黑年发病率为0.041／10万［2］。种族间的发病存在一定差异，在日本，该病的发病率占全身恶黑的25%～33%，而在西方人种中不到2％［3］。
头颈部黏膜组织恶黑的发生与皮肤恶黑一样，起源于由神经嵴衍生并迁移而来的黑素细胞。其确切病因还不清楚，可能与吸烟、饮酒等不良刺激因素有关。日光照射仅与皮肤恶黑的发病相关，而对黏膜恶黑来说则并不太重要［2］。
1 临床观察
该病以男性多见，平均发病年龄比皮肤恶黑大20岁，50岁以上年龄组占50%～78%，20岁以下，特别是少儿发病非常少见，迄今为止文献报道发病年龄最小的是1例8个月黑人女婴，患病后经治疗无瘤生存到4.5岁［1］。不同部位的发病年龄有所不同，鼻腔鼻窦黏膜恶黑的发病年龄较大，50岁以上占70％［3］，口腔恶黑的发病年龄则较小，小于40岁者占82%［1］。头颈部各处黏膜几乎都可发病，但发病部位存在明显差异，以鼻腔鼻窦及口腔最多见，咽、喉和食管很少见，上鼻甲甚或嗅区罕见。在口腔，以腭和齿龈常见，尤以硬腭和上齿龈在口腔黏膜恶黑发病中居首要位置，而软腭、舌和口底则少见。在鼻腔、鼻窦，81％的发病在鼻腔，其中以鼻甲多见，其次为鼻中隔［1］。大多数喉恶黑发生在声门上区，声门区少见，目前尚未见声门下区恶黑的报道［4］。该病临床症状与肿瘤部位、大小及病程长短有关。由于其发病部位大多隐蔽，早期症状不明显，也无特异性，常常延误诊断。鼻腔鼻窦恶黑患者常表现为患侧鼻塞和鼻衄，疼痛和面部变形多见于晚期病例。约35%～37％的口腔恶黑患者发病前有黏膜色素沉着症存在［5］，肿瘤生长较快，易出现溃疡及侵犯邻近骨骼、肌肉或神经，引起相应的临床症状。病期几周到两年不等，以1～5个月多见［6］。易发生区域淋巴结和远处转移，尤以口腔黏膜恶黑多见［5］，文献报道［1］总的区域淋巴结转移率和远处转移率分别为33.4％和40％，有18.7％的患者就诊时即存在区域淋巴结转移，16.4％的区域淋巴结转移发生在治疗后。
2 诊断和鉴别诊断
该病的诊断，首先要排除来自其他部位恶黑的局部转移。一般来说，原发性恶黑常累及肿瘤表面的黏膜，色素形成较多，且主要集中在原发灶，而转移性恶黑的黏膜层常完整，色素形成少，分布范围广泛，常累及头颈部多个器官组织［7］。对色素性恶黑较易诊断，镜下构成该病的瘤细胞与皮肤恶黑无明显区别，细胞中可见典型的黑色素颗粒。对无色素性恶黑，需要与低分化鳞癌、小细胞癌、淋巴瘤和某些软组织肉瘤（横纹肌肉瘤、血管肉瘤或神经内分泌性肉瘤）相鉴别［8］。可借助电镜、特殊染色法发现色素颗粒或免疫组化检测发现特异性肿瘤标记蛋白来进行诊断和鉴别诊断。免疫组化分析表明，该病瘤细胞抗波形纤维蛋白抗体和NKI／C-3抗体均呈阳性反应，对S-100蛋白和HMB45呈强阳性反应，而且口腔黏膜恶黑细胞对抗S-100蛋白。亚基抗体的反应具有特异性［9］。
头颈部CT或MRI、X线胸片和腹部超声检查可早期发现病变，了解肿瘤范围及有无区域淋巴结或远处转移，有助于临床分期。Harwood等将黏膜恶黑分为三期［4］：Ⅰ期：病变局限；Ⅱ期：有区域淋巴结转移；Ⅲ期：有远处转移。头颈部黏膜恶黑以Ⅰ期患者占大多数（75.3％）。若从发病部位来看，在鼻腔鼻窦恶黑中，Ⅰ期占86.2％，而在口腔恶黑中，则以Ⅱ期多见［1］。
3 治疗
3.1 手术治疗 治疗头颈部黏膜恶黑的主要有效方法是行肿瘤根治性切除，其疗效明显优于其他非手术治疗方法。Lee等［5］比较了肿瘤根治性切除术、局部切除术和放化疗方法治疗头颈黏膜恶黑的结果，发现分别有6／15例、1／11例和0／8例达到局部控制。现代外科技术的发展，已有可能在首次治疗时，做到肉眼下将肿瘤整块彻底切除并达到安全切缘。过去认为切缘距肿瘤的各个方向应为5 cm，这在头颈部黏膜恶黑的治疗中很难达到，事实上，近20年来，在保证切缘无痛的情况下，建议恶黑的切缘越来越接近肿瘤。因为手术切除范围与患者的预后并无直接关系，根据肿瘤浸润程度切除包括肿瘤以外0.5～3.0 cm的组织已经足够，手术后的结构和功能缺损可用各种肌（骨）皮瓣修复，有学者认为［4］，近年来患者5年生存率的改善应归功于外科技术的进展和为根治性手术保驾的各种术中、术后监测和护理手段的提高。若出现颈淋巴结肿大，患者无远处转移发生，大多数学者主张应行根治性颈淋巴结清扫术。也有少数学者认为患者颈淋巴结肿大的出现，预示着肿瘤病变的进展和播散，颈淋巴结的清扫并不能提高患者的生存时间。对术后复发的处理，只要患者条件许可，无远处转移，最好的方法仍是再次手术切除。虽然很多患者最终都是死于本病，但也有一些患者经过再治疗能存活很长时间。有些学者［5,6,10］对局部复发者实施挽救性手术，局部控制成功率达到18.5％～31.2％。
3.2 放疗 以往认为恶黑对放疗不敏感，放疗仅用于切缘阳性、颈淋巴结转移、复发或晚期患者的辅助或姑息治疗。最近的研究发现，恶黑细胞的放射敏感性不是不变的，通过改进放疗技术和在每一疗程中采用高剂量疗法，可对控制肿瘤生长或复发发挥作用。在Gilligan经仔细选择的28例鼻腔鼻窦恶黑病人中，经过放疗，局部控制率达到61％［11］。近来，采用超分割放疗技术，局部控制率可达44%～61％［12］。更有学者使用中子束治疗Ⅲ期皮肤恶黑，取得了很好的局部控制效果［13］。此外，放疗作为术后辅助治疗，可防止术后复发，延长患者生存时间。有报道手术联合放疗者平均生存期（43个月）高于单纯手术治疗者（31个月）［1］。
3.3 化疗 化疗对头颈黏膜恶黑几乎无效果，作为辅助或姑息治疗的方法，单药或多药联合化疗治疗局部未控或复发，其结果令人失望。可用的化疗药物很多，常用的有DTIC、CCNU、CDDP、5-FU及左旋苯丙氨酸氮芥等，虽可取得暂时缓解，但均无延长患者生存的确切疗效［14］。近来，有些学者［15,16］将区域灌注左旋苯丙氨酸氮芥化疗加热疗（39 ℃～42 ℃）的方法用于临床，总有效率达78％。日本学者［17］采用化疗激素疗法，TAM联合DTIC、CDDP及MCNU治疗头颈黏膜恶黑，取得了良好的近期效果，6例患者治疗10～37个月后，肿瘤完全消失3例，肿瘤缩小一半以上2例，仅1例无效。
3.4 生物治疗 已有确切依据表明生物免疫疗法对控制恶黑生长具有重要作用。使用恶黑疫苗治疗Ⅰ期及Ⅱ期恶黑肿瘤已全部切除的患者，其缓解期可达两年以上，总的存活期是未接种者的2倍（89/44个月），甚至对部分进展期的患者，亦可使病变消退或减缓转移性病变的发展，延缓术后复发［18］。Von Sussow等对51例恶黑患者于病损内注射精制天然人淋巴细胞IFN-α及重组IFN-α2b，结果24例被注射的肿瘤结节完全或部分消退，9例注射部位淋巴引流区域外的结节消退。Liénard等［15］报道，对高危患者单用左旋苯丙氨酸氮芥治疗失败的患者，联合大剂量rTNF-α和rTFN-γ与左旋苯丙氨酸氮芥治疗，疗效令人鼓舞，有效率为100％，完全缓解率达90％。目前免疫疗法用于治疗黏膜恶黑的资料不多，现有的仅仅是应用卡介苗治疗的散在报道。但是，大量实验和临床应用免疫疗法治疗皮肤恶黑的丰富资料，为头颈部黏膜恶黑的免疫治疗提供了坚实的基础，可以预料，免疫疗法及其与手术或化放疗的联合应用将是今后治疗头颈部黏膜恶黑最有前途的有效方法之一。
4 预后
本病预后较差，平均生存期为2年，5年生存率约（25±4）％［2］。其预后差可能有以下因素：（1）早期缺乏典型症状，临床医生对该病缺乏一定认识；（2）由于周围解剖关系的限制常难以保证足够的切缘，术后易复发；（3）肿瘤组织学恶性度高，侵袭力强，且黏膜淋巴、血管网丰富，易早期播散和转移；（4）患者年龄大，病期较晚，且免疫功能低下。无疑，肿瘤分期对患者的预后很重要［2］。发病部位也是影响预后的一个重要因素，发生在鼻窦者预后最差，其次是口腔、下咽，而发生在鼻腔和喉黏膜恶黑者预后较好［1,4］。肿瘤浸润深度是影响生存的另一重要因素［5,19,20］。Lee等发现肿瘤浸润深度超过0.7 cm时与患者生存呈负相关。Shah等报道74例头颈部黏膜恶黑，发现当肿瘤深度小于0.5 cm时，生存率为30％，0.6～1.0 cm时，生存率下降至18％，超过1.0 cm，生存率仅10％［19］。治疗方法对预后也有一定影响，手术治疗的效果明显优于单纯效疗、化疗或生物治疗。但是手术与其他方法的联合治疗是否明显优于单纯手术治疗，尚无明确一致的结论。多数学者认为，以手术为主联合治疗的效果较好，但有少数学者，如Freedman等发现手术与放疗联合治疗的3年和5年生存率（分别为60.7％、34.2％）并不优于单纯手术治疗（分别为75％、61.3％）。局部复发特别是反复复发是患者迅速死亡的主要原因，也可作为预测患者远处转移发生的一个因素。在Lee等报道的20例发生远处转移患者中，15例存在局部复发（75％）；Stern等的报道也发现，在37例有远处转移者中，24例存在局部复发（64.9％），同时还发现在获得长期生存的10例患者中，无复发生存占9例。因而防止局部复发对提高患者长期生存至关重要。与头颈部皮肤恶黑不同，区域淋巴结转移对患者长期生存的影响并不明显。Stern等报道，淋巴结阳性者5年生存率为28.6％，而阴性者为34.3％，两者无明显差异。Guzzo报道的结果与此相似。其原因可能是由于该病严重的局部病变，使得区域淋巴结转移的出现并不能改变其病程，进而影响患者的生存结果。但最后的结论尚有待更进一步的观察，因为该病总的生存率也非常低。从现有资料来看，在获得长期生存的病例中，未发现有性别差异存在。其他一些因素，如患者发病年龄、肿瘤细胞学类型、生长方式及有无溃疡等，其有关资料太少，对本病的预后意义有待进一步研究探讨。
5 结语
头颈部黏膜恶黑的发病率低，多采用以手术为主的综合治疗。近20年来，尽管在影像学诊断、外科技术及免疫治疗方面进展很快，许多观念也有了很大程度的更新，但其预后仍不理想。影响其预后的主要因素有临床分期、病变部位、肿瘤浸润深度、区域淋巴结转移及治疗方法。随着临床病理学及肿瘤分子生物学研究的进展，选择合理适宜的治疗方法，头颈部黏膜恶黑的预后将会有重大的改善。
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作者单位：吉林长春，吉林省第四人民医院