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【摘要】 目的 了解长期吸入激素对哮喘儿童骨代谢指标及肺功能的影响。方法 对12例坚持二丙酸倍氯米松或布地奈德气雾剂吸入3～10年、初始剂量400μg/d，维持剂量50μg/d，且临床症状控制良好，年龄10～17岁的哮喘患儿进行血清骨碱性磷酸酶同工酶、微量血骨碱性磷酸酶及血清骨钙素的测定。对其中10例近2年肺功能IOS指标进行自身对照，并与正常儿童相互比较。结果 发现哮喘组骨代谢指标与对照组相比差异无显著性（P>0.05）。哮喘组近2年的IOS各项指标前后比较均无明显差异，但其Zrs%、R 5 %、Fres%、X 5 %均高于对照组，差异有显著性（P<0.05）。结论 长期吸入激素400μg/d以内不影响哮喘儿童的生长发育，肺功能的恢复是缓慢的。
关键词 哮喘 吸入疗法 骨代谢 脉冲振荡法
Evaluation of bone metabolism and pulmonary function after the treatment of long-term inhaled glucocorticoid in clildren asthma
Fu Yumei，Li Zhen，Hong Jianguo，et al.
Department of Pediatrics，The First People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University，Shanghai200080
【Abstract】 Objective To investigate the effects of the inhaled glucocorticoid on bone metabolism and change of pulmonary function in asthmatic children.Methods l2long-term inhaled glucocorticoid（BDP/BUD）patients with mild persistent or intermittent asthma，aged10～17years，were recruited.The dosage were changed from400μg to50μg acˉcording to file clinical sign，serum osteocalcin（BGP），bone-specical alkaline phosphatase（BALP）and mini-blood bone-specific alkaline phosphatase were measured to evaluated bone metabolism，pulmonary function of10asthmatic children were also measured during last2years，and compared with8healthy children.Results Serum osteocalcin and BALP didn’t differ significantly between asthmatic（36.91±25.62ng/ml）and healthy children（32.72±21.02ng/ml）（P>0.05），the same was mini-blood BALP（χ 2 =0.475，P>0.05）.Conclusion The asthmatic children Pulmonary funcˉtion didn’t improve significantly during the last2years，the recovery of pulmonary function is very difficult compared with health children.Key words asthma inhale therapy bone metabolism impulse oscillometry
激素吸入疗法是目前治疗哮喘最有效的方法。在儿童哮喘治疗中，由于担忧激素长期治疗所产生的生长障碍等副作用，使许多家长及医生拒绝接受。我院儿科哮喘门诊自20世纪90年代初起开始激素吸入疗法，疗效良好。现对临床症状控制且至今坚持长期治疗的12例哮喘患儿进行骨代谢指标骨钙素、血清骨碱性磷酸酶同工酶、微量血骨碱性磷酸酶及稳定期肺功能IOS监测，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 （1）哮喘控制组:12例哮喘患儿均为专科随访并坚持长期激素吸入治疗者，符合中华医学会儿童哮喘的诊断标准 ［1］ 。其中男7例，女5例，年龄10～17岁，平均13.42±2.31岁。吸入激素为二丙酸倍氯米松或布地奈德气雾剂，依照病情调控使用剂量，初始剂量为400μg/d，最低维持剂量为50μg/d。急性发作期按需使用β 2 受体激动剂或茶碱类药物等。吸入疗程3～5年8例，～10年4例。目前病情评
估为轻度发作或间歇发作。（2）对照组13例儿童为儿内科或儿外科住院患儿，排除哮喘、内分泌疾病，无骨代谢疾患史及激素应用史。其中男8例，女5例，年龄l0～14岁，平均12.46±1.20岁。
1.2方法（1）血清骨碱性磷酸酶同工酶的测定:静脉取血分离血清，采用酶动力学的方法测得血总ALP值，然后经琼脂糖电泳法测定骨ALP的扫描图谱，计算出血清中骨ALP的百分比及绝对值（试剂由Helena Biosciences公司提供）。（2）微量血骨碱性磷酸酶BALP测定:由固定专人取指血行微量全血骨碱性磷酸酶测定（试剂盒由北京中生生物工程高技术公司研制）。均在同一操作条件下完成，判断标准:BALP≤200IU正常，200～250IU为可疑，≥250IU为异常。（3）骨钙素测定:静脉取血分离血清，采用放射免疫分析法测得血清骨钙素值（试剂盒由罗氏公司提供）。（4）肺功能IOS测定:选用德国Jaeger Mastol IOS脉冲震荡仪，测试前患儿病情稳定至少3个月，并停用解痉药，肺部听诊无哮鸣音。测试呼吸机阻抗（Zrs）、共振频率（Fres）、脉冲频率为5Hz、20Hz时气道粘性阻力R 5 及R 20 、脉冲频率5Hz时的气道弹性阻力X 5 。R 5 、R 20 定值大于预计值115%即为气道阻力增高。受试者咬紧门器，在自然呼吸状态下连续记录30～60s，重复测试2次，选用最佳值记录。选取10例哮喘患儿最近2年肺功能IOS数据进行自身前后对照，并与8例对照组患儿进行比较。
1.3 统计学方法
组间计数资料比较采用χ 2 检测，计量资料比较采用t检验。
2 结果
2.1骨碱性磷酸酶同工酶测定结果哮喘组绝对值为71～212U/L，平均值为129.59±43.78U/L，对照组绝对值为42～176U/L平均值为111.15±34.53 U/L，两组资料经t检验差异无显著性（t=1.124，P>0.05）。
2.2 微量血BALP测定结果 哮喘组BALP≤200IU10例，BALP200～250IU2例;对照组BALP≤200IU12例，BALP200～250IU1例，两组比较差异无显著性（χ 2 =0.475，P>0.05）。
2.3骨钙素测定结果哮喘组绝对值为15.01～91.61ng/ml，平均值为36.91±25.62ng/ml;对照组绝对值为12.57～85.34ng/ml，平均值为32.72±21.02ng/ml;两组资料经t检验差异无显著性（t=0.449，P>0.05）。
2.4 肺功能IOS检测 哮喘组Zrs%、R 5 %、Fres%、X 5 %均高于对照组，比较有显著或非常显著差异。哮喘组最近2年肺功能前后对照则差异无显著性（见表1）。表1 哮喘组（稳定期Ⅰ、稳定期Ⅱ）与对照组肺功能比较
3 讨论
众所周知哮喘是一种气道的慢性变态反应性炎症。吸入糖皮质激素可减轻气道的炎症反应，抑制多种炎性介质的释放及拮抗炎性介质的活性，是当前最为有效的抗炎药物。近十年来随着GINA方案在我国的积极推广，激素吸入疗法已逐渐为越来越多的人所接受，但从2000年全国0～14岁儿童哮喘流调资料表明至今哮喘儿童接受激素吸入疗法的比例尚不足30% ［2］ ，长期吸入更艰难。很大一部分原因为对激素副作用的过分忧虑，特别是对孩子生长发育的影响。骨碱性磷酸酶是成骨细胞的一种外酶，其在儿童主要生理功能是对成骨过程的催化作用，且其活性在血清中稳定无昼夜的变化，因此血清BALP可 作为观察骨形成变化的指标 ［3］ 。当机体缺乏VitD 3 ，骨钙化不足时，成骨细胞活跃，骨碱性磷酸酶活性上升。同样，骨钙素亦是由成骨细胞合成，目前被认为是评价小儿骨形成的最敏感而特异的指标 ［4］ 。使用皮质激素时，皮质激素抑制成骨细胞的活性，而造成骨质疏松症，影响骨生成，其对骨代谢抑制的程度与糖皮质激素的剂量及疗程有关。对哮喘儿童选择何种剂量、剂型与疗程的激素吸入是安全有效的，是多年来一直令人关注的问题。本文12例哮喘儿童使用激素剂量400～50μg/d，用药时间长达3～10年，平均5.1年，血中骨碱性磷酸酶及骨钙素指标未见有显著意义的上升，提示400μg/d及其以下剂量的激素长期吸入是安全的，且临床症状控制良好，与孔淑卿 ［5］ 等研究结果相一致。考虑到哮喘治疗随访中定期抽血检测的不便，笔者同时进行微量血测BALP，结果显示激素组与对照组差异无显著性，哮喘组与对照组分别有2例和1例微量血BLAP200～250IU为临界状态，且受检儿童的年龄为13～15岁，为骨骼生长迅速阶段，而正常儿童血中BALP的含量与年龄相关10～12岁达到峰值，故不排除属正常生理性反应可能。以往微量血测BALP多用于小儿佝偻病的检测 ［6］ ，笔者认为对于长期激素吸入的哮喘儿童该方法同样可作为一种监测骨代谢指标变化的方法，且该方法简便、易行、迅速，值得在临床上推广与提高。脉冲震荡技术（IOS）是基于强迫震荡原理对脉冲震荡下的静息呼吸进行频谱分析，以测定呼吸阻抗的各组成部分的一种新技术。Bisgarrd等 ［7］ 分别采用IOS、气流阻断法（Rint）及气道阻力测定Srow及体描法测定FEV等方法对21例4～6岁儿童进行肺功能测定，并使用乙酰甲胆碱作支气管激发试验，结果发现IOS法最敏感 ［6］ 。由于IOS各项参数的测定值受性别、年龄、身高、体重等因素的影响，因此笔者选用测定值占预计值的百分数为统计值标准。在IOS的分析指标中Zrs为呼吸总阻抗，数值越大表示呼吸阻力越大;R 5 为总气道阻力，R 20 为中央气道阻力，R 5 ～R 20 的差值即为周围气道阻力;Fres为响应频率，数值越大表明肺顺应性差;X 5 为周边弹性阻力，负值越大表明周边弹性阻力越大，肺顺应性越差。本文12例哮喘患儿坚持长期规范化的激素吸入治疗平均疗程长达4.91年，临床症状控制良好。但是，从其间隔2年的肺功能监测指标分析，哮喘儿 童反映气道阻力程度的R 5 %仍明显高于正常儿童，而R 20 %则无差异，提示哮喘缓解期周围气道阻力的增高持续存在。X 5 %及Fres%的增大也表明哮喘儿童肺弹性阻力的增高，即肺顺应性较正常儿童差。虽然哮喘组近2年IOS指标相互对照无差异，但从数值上分析，各项指标呈改善趋势，进一步证实了激素疗法的有效性，且通过IOS的检查有助于哮喘的临床病情、疗效评估及预后判断，指导用药。
综上所述，笔者认为长期吸入糖皮质激素二丙酸倍氯米松或布地奈德气雾剂最大剂量400μg/d，并不影响儿童骨生长，且临床症状控制良好，但是肺功能的恢复缓慢，提示哮喘的治疗是漫长的过程。
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作者单位:200080上海交通大学附属第一人民医院儿科
（收稿日期:2004-10-16）
（编辑莉 莉）