微小病变型肾病综合征发病机制的新进展

　　微小病变型肾病综合征（Minimal changed nephrotic syndrome，MCNS）是肾病综合征常见的病理组织类型，在儿童发病率高，但由于其发病机制尚不明确，故无特异针对病因的治疗。现有治疗方案存在疗程长、副作用多、易复发、患者依从性差等缺点，严重威胁患儿的健康，因此，为了预防本病的发生以及在治疗上取得突破，其发病机制的研究至关重要。现将近年来有关微小病变型肾病综合征发病机制的新进展综述如下。

　　1 T细胞功能紊乱学说

　　MCNS因肾小球内一般无免疫球蛋白沉积，多数患者对肾上腺糖皮质激素和细胞毒药物治疗反应良好，病人如合并麻疹常可使病情缓解，霍奇金病患者可合并MCNS，故长期以来一直推测它的发病机制与细胞免疫有关。早在20世纪70年代Shai-houb ［1］ 就提出T细胞功能紊乱与单纯性肾病综合征有关。以后大量动物实验及临床研究表明，MCNS患儿T细胞不但在数量的分布上出现异常，而且有细胞间相互作用的调节紊乱。Shaihoub T细胞异常学说得到愈来愈多的证明。Daniel等 ［2］ 对2～19岁的29例激素敏感型单纯性肾病（Steroid-sensitive and simple nephrotic syndrome，SSSNS）病人的免疫状态进行了研究，结果表明SSSNS患儿存在T细胞功能缺陷，并且发现T  n /T  i （CD4 + ）与T  s /T  c （CD8 + ）比率下降，sIL-2R水平升高，CD4 + 下降，CD8 + 升高。曹力等 ［3］ 用MTT比色方法对特发性肾病综合征患儿活动期、缓解期周围血淋巴细胞（PBL）的增殖应答效应进行检测，发现活动期PBL的增殖应答能力比对照组、缓解组降低，并与T淋巴细胞亚群CD4 + /CD8 + 比值呈正相关，活化的淋巴细胞IL-2R表达和IL-2产生能力下降，而血浆和细胞培养上清液中sIL-2R升高。Richard对32例SSSNS患儿PBL及其亚群百分率进行统计分析，患者在急性复发期总T淋巴细胞数量较正常对照明显减少，CD8 + 升高，CD4 + 下降 ［4］ 。以上研究结果证明，MCNS患儿存在细胞免疫功能紊乱，细胞免疫异常在MCNS发机制中具有重要作用，抑制性T细胞的增加导致产生某种对肾小球基底膜（GBM）有毒性作用的淋巴因子，削弱了阴电荷屏障，使基底膜通透性增加而引起蛋白尿;辅助性T淋巴细胞数量减少和功能降低使B细胞产生抗体的功能减低，致肾病综合征患儿易合并病毒和细菌感染而复发。

　　2 细胞因子表达异常学说

　　实验动物及人类肾病研究表明MCNS患儿血循环中存在细胞因子，这些细胞因子具有血管通透活性，并在MCNS时有异常表达，可能参与了蛋白尿的发生。目前认为在MCNS中有肯定意义的细胞因子主要有白细胞介素（ILs），肿瘤坏死因子（TNF）。

　　IL-2、IL-2R、sIL-2R:目前有关IL-2在小儿MCNS表达情况各家结论不一。有学者发现 ［5］ 复发期MCNS的PBMC用植物血凝素（PHA）刺激后IL-2生成增多;而最近研究表明，MCNS患者活动期血浆及淋巴细胞培养上清液中sIL-2水平高于对照组，与此相反，其淋巴细胞经PHA刺激后细胞表面IL-2R的表达和IL-2的产生能力都减低，推测高水平的sIL-2R可能通过结合IL-2或封闭抑制T细胞表面IL-2R的表达，从而使IL-2不能通过自分泌途径活化淋巴细胞。提示:MCNS患儿sIL-2R反馈抑制了细胞免疫功能。IL-6与GP 130 :近年来，IL-6在肾脏病中的作用日益受到关注，IL-6是一种多功能的细胞因子，具有广泛的生物学活性。GP 130 是IL-6靶细胞膜上的一种I型糖蛋白分子（分子量130000，简称GP 130 ），它是IL-6发挥生物学效应及信息传递中的关键性物质。研究表明 ［6］ MCNS患儿PBMC内IL-6mRNA及GP 130 mRNA表达显著高于对照组。说明MCNS患儿PBMC中IL-6、GP 130 基因处于激活状态，基因转录增强，血清中IL-6及GP 130 水平升高。进一步研究证实，IL-6首先与IL-6受体结合，然后识别GP 130 ，三者共同形成有生物活性的三元复合体，该复合体立即激活细胞内多种激酶，导致蛋白磷酸化和核基因表达，促进/抑制细胞生长或诱导细胞分化。提示IL-6、GP 130 表达异常参与了MCNS的分子发病。IL-8:是20世纪80年代后期发现并命名的一种新的细胞因子，研究表明IL-8参与了多种炎症疾患的发病过程。国内外资料表明IL-8与MCNS的发病有关。Garin等 ［7，8］ 发现IL-8可改变鼠肾小球基底膜的硫化物代谢。为此测定了MCNS患儿PBMC中IL-8mRNA表达及血清IL-8水平，结果显示，MCNS复发期血清IL-8水平升高，缓解期下降，复发期MCNS病人的PBMC培养上清液可增加鼠S 35 掺入量，此效应可被IL-8单克隆抗体阻断，再加入重组IL-8后又可出现，表明IL-8可影响GMB含硫化合物的代谢。Garin的研究表明IL-8通过影响GMB上硫化物的代谢而改变其负电荷屏障，使GMB通透性增高，导致蛋白尿。Wada等的动物实验表明，抗IL-8抗体有预防蛋白尿的作用。提示IL-8与MCNS的发病密切相关。 TNF:可由单核细胞、T淋巴细胞、肾小球系膜细胞（GMSC）产生，研究发现活动期MCNS患儿与缓解期患儿及对照组相比较，其血清TNF-α水平明显升高，同时PBMC合成TNF-α增加，TNF-αmRNA表达增强。Savin等 ［9］ 体外研究发现TNF-α能抑制肾小球上皮细胞合成硫酸类肝素蛋白多糖，环孢素A可阻止此效应 ［10］ 。提示TNF-α在MCNS蛋白尿产生中发挥作用。SIRS:研究发现 ［11］ 未治疗的MCNS患者血清及尿中存在SIRS活性。当MCNS患者CD8细胞在体外培养时能自发分泌SIRS，而且MCNS患者的血清和CD4细胞培养上清液均能诱导正常人CD8细胞生成SIRS。因此认为其活性是由抑制一诱导淋巴细胞（Suppressor-inducer Lymphocyte）所产生的，其分子量13，000d～18，000d，在本病的免疫调节中起一定作用。以上研究表明，MCNS患者血循环中存在多种异常表达的细胞因子，可能与其非炎症性蛋白尿产生有关。

　　3 呼吸道病毒基因反式激活学说

　　长期以来临床上经常观察到MCNS的发病、复发、加重前往往有呼吸道病毒的感染。Macdonald等 ［12］ 对32例肾病综合征患儿作了两个冬季的前瞻性研究，发现在41例次尿蛋白增加的患者中，71%在10d内有上呼吸道感染;29例次复发的患者中，69%有上呼吸道感染。笔者在60例次上呼吸道感染中33次分离到7种不同病毒，其中以RSV最为多见。因此他们认为，上呼吸道感染引起肾病综合征加重或复发是机体对感染的非特异性反应，而不是 病毒抗原抗体之间的反应。Habib等 ［13］ 观察406例MCNS病人，研究呼吸道病毒感染与其发病的关系，发现60%病人发病或复发前有上呼吸道病毒感染。为了进一步探讨呼吸道病毒感染与激素敏感型单纯性肾病综合征触发的关系，王峥等 ［14，15］ 用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR技术）、桥联酶标法（APAAP法）、酶联免疫吸附实验（ELISA），检测到了SSSNS病人外周血单个核细胞（PBMC）中呼吸道病毒基因、抗原及血清病毒抗体，并且证明了SSSNS患儿病毒检出率与尿蛋白排泄量有关。病毒感染引起尿蛋白排泄量增加的作用机制，目前认为与病毒基因反式激活有关。呼吸道病毒基因反式激活模式:呼吸道病毒感染之后，病毒侵入血流，感染PBMC，在PBMC内转录、复制，新病毒及其非结构蛋白释放到环境中去。病毒基因产物与细胞膜上特异受体结合，导致磷酸脂酶的激活，水解细胞膜上的磷脂产生了甘油二酯（DAG），DAG与蛋白激酶C（PKC）结合后引起了PKC的别构效应，暴露出ATP结合位点及其催化结构域，从而获得了磷酸化下游底物的能力，导致PKC的活化。活化的PKC可使多种蛋白质发生磷酸化，抑制因子IκB磷酸化后，从NF-κB/IκB复合物上解离下来，解除了对NF-κB的抑制作用，使NF-κB活化。游离的NF-κB进入细胞核，与NF-IL-6协同或与AP 1 协同作用，结合在细胞因子κB位点上，三者形成三聚体，细胞因子基因被前二者的协同作用激活而转录表达，使细胞因子水平升高。细胞因子与靶细胞上特异性高亲和力强的受体结合，通过受体本身的酪氨酸激酶传递信息或通过第三成分（结合蛋白，GP 130 等）传递信息，介导生物学效应，引起GBM硫酸乙酰肝素分解代谢加强，合成代谢减少，致静电屏障破坏，使大量带负电荷血浆蛋白漏出，引起蛋白尿，触发了MCNS。

　　综上所述，MCNS的发病机制目前尚不明确，新近研究表明呼吸道病毒感染可能是其主要的触发因素，因此，呼吸道病毒感染的防治将作为预防和终止该病被触发的一个重要手段。呼吸道病毒感染只是本病的一个重要的触发因素，该病是否存在一个或多个基因突变，尚需进一步研究。

　　参考文献

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　　3 曹力，朱传栖.原发性肾病综合征患儿淋巴细胞免疫功能的变化.中华儿科杂志，1999，35:546-548.

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    12 Macdonald NE，Norman MD，Peter MD，et al.Role of respiratory viruses in exacerbations of primary nephrotic syndrome.J Pediatr，1986，108:318-328.

    13 Habib R，Klenknecht C，Poyer P.The primary nephrotic syndrome of childhood:classification and clinicopathologic study of406cases.Pathol Ann，1971，6:417-424. 

　　14 王峥，穆莉芳.激素敏感型单纯性肾病单核细胞呼吸道病毒及其抗体相关性研究.华西医科大学学报，2001，32:559-561.

    15 Fiedler MA，Dollries KW，Stark JM.Mechanism of RSV-induced IL-8gene expression in A 549 cell before viral lication.Am J Physiol，1996，217:1963-l971.

　　（编辑晓 青）

　　作者单位:163000黑龙江省大庆油田总医院儿科