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【摘要】 目的 观察托吡酯加用治疗难治性癫痫强直—阵挛发作、复杂部分性发作、部分性发作继发全身性发作的疗效。 方法 34例难治性癫痫，强直—阵挛发作8例、复杂部分性发作14例、部分性发作继发全身性发作12例，在原用传统抗癫痫药物的基础上加用托吡酯治疗，进行自身对照的开放性研究。 结果 （1）托吡酯治疗小儿难治性癫痫总的疗效为发作减少≥50%占25例（73.5%），其中发作减少≥75%占15例（44.1%）、发作消失6例（17.6%）。（2）托吡酯治疗强直—阵挛发作组8例，发作减少≥50%占7例（87.5%），其中发作减少≥75%占4例（50.0%），发作消失2例（25.0%）;复杂部分性发作组14例，发作减少≥50%占10例（71.4%），其中发作减少≥75%占6例（42.9%），发作消失3例（21.4%）;部分发作继发全身性发作组12例，发作减少≥50%占8例（66.7%），其中发作减少≥75%占5例（41.7%），发作消失1例（8.3%）。（3）不良反应:一过性皮疹1例、轻度厌食及恶心2例、轻度嗜睡2例、头昏3例。 结论 托吡酯对难治性癫痫强直—阵挛发作、复杂部分性发作、部分性发作继发全身性发作治疗具有良好疗效，不良反应少、安全可靠。
关键词 托吡酯 癫痫 治疗
癫痫是儿科临床的一种常见疾病，虽然临床上已有数种药物可以控制或减少发作，但对于难治性癫痫一直缺乏有效的治疗药物，我科从1999年5月～2002年10月加用托吡酯治疗难治性癫痫34例，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 病例选择标准 （1）符合1981年国际抗癫痫联盟癫痫发作分类中全身性发作及部分性发作的定义;（2）经正规应用1种或2种以上一线抗癫痫药物治疗1年以上，发作仍未能被控制，每月有≤4次发作者;（3）CT或MRI未报告颅内占位性病变、血管畸形或其它进行性病变;（4）年龄≤14岁。
1.1.2 病例情况 本院自1999年5月～2002年10月加用托吡酯治疗难治性癫痫34例，患者全部来自于本院小儿神经内科专科门诊及住院病房。男20例，女14例，就诊时年龄2～12岁。病程最短1年，最长7年。发作频率最少每月4次，最多每月130次。其中缺氧缺血性脑病后10例，中枢神经系统感染后8例，颅内出血后2例，外伤后1例，脑发育不良4例，脑穿通畸形1例，另有8例病史无其它异常而颅脑CT平扫也无异常者考虑为“原发性”或“隐源性”。癫痫发作类型:强直—阵挛性发作8例，复杂部分性发作14例，部分性发作继发全身性发作12例。基础用药情况:卡马西平8例，丙戊酸钠5例，卡马西平+丙戊酸钠15例，氯硝安定+丙戊酸钠4例，卡马西平+苯巴比妥2例。全部患者在我科连续正规治疗1年以上仍频繁发作。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法 分为加量期、稳定期及延长期3个阶段。（1）加量期:全部病例在原用抗癫痫药的基础上加用托吡酯治疗，剂量由0.5～1.0mg/（kg·d）开始，每周或每2周增加0.5～1.0mg/（kg·d），至发作控制或不良反应不能再耐受的剂量后进入稳定期，本组剂量范围3.2～10.3mg/（kg·d），平均剂量为（5.2±2.8）mg/（kg·d）;（2）稳定期:维持目标剂量治疗12周，每4周观察记录各1次;（3）延长期:稳定期后进入延长期，服用托吡酯剂量不变，并逐渐减少基础期抗癫痫药。最终达到托吡酯单药或两联抗癫痫药物治疗。
1.2.2 观察方法 加用托吡酯前，回顾并记录入组前4周发作次数、发作类型及原用抗癫痫药物情况，做详细体检，查脑电图、颅脑CT、肝功能、肾功能、血常规、尿常规。然后开始加用托吡酯，加量期末及稳定期末各复查1次，并做详细记录。
1.2.3 疗效判定 根据发作次数减少的百分数进行疗效判定，由医生、患儿及家属全面评价。共分4个级别:（1）发作减少<50%;（2）发作减少≥50%;（3）发作减少≥75%;（4）发作消失。
2 结果
2.1 托吡酯加用治疗难治性癫痫的疗效 本组34例，经过20周治疗均有不同程度好转。其中发作减少≥50%占25例（73.5%）;发作减少≥75%占15例（44.1%）;发作完全停止6例（17.6%）;发作减少<50%占9例（26.5%）。
2.2 不同发作类型疗效比较 托吡酯治疗全身强直-阵挛发作8例，发作减少≥50%占7例（87.5%），其中发作减少≥75%占4例（50.0%）、发作消失2例（25.0%），发作减少<50%占1例（12.5%）;治疗复杂部分性发作14例，发作减少≥50%占10例（71.4%），其中发作减少≥75%占6例（42.9%）、发作消失3例（21.4%），发作减少<50%占4例（28.6%）;治疗部分性发作继发全身性发作12例，发作减少≥50%占8例（66.7%），其中发作减少≥75%占5例（41.7%）、发作消失1例（8.3%），发作减少<50%占4例（33.3%）。见表1。
表1 不同发作类型的疗效（略）
2.3 不良反应观察 本组34例经过20周的治疗，无一例出现肝功能、肾功能、血细胞、血红蛋白、尿常规等方面的异常。不良反应一过性皮疹1例、轻度厌食伴恶心2例、轻度嗜睡2例、头昏3例。上述不良反应均出现在加量期。
2 讨论
托吡酯是近年来出现的一种新抗癫痫药物，是从天然的单糖、D-果糖衍生而来。其化学结构与其它抗癫痫药物完全不同。作用机制有4个方面:（1）电压激活钠通道状态的依赖阻滞作用，通过阻断钠离子通道，抑制持续重复放电;（2）增强GABA-A受体处的GABA的活性，增强氨基丁酸介导的神经抑制作用;（3）阻滞海人草酸/AmpA亚型谷氨酸受体从而阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用;（4）轻度钙离子阻断与碳酸酐酶抑制作用 ［1］ 。
由于托吡酯的作用位点较多，因此具有广谱的抗癫痫作用。在动物模型实验中证实托吡酯对全身强直—阵挛发作及部分性发作疗效很好 ［2］ 。在临床应用方面，Glauser报道托吡酯治疗小儿部分性发作，当剂量为11mg/（kg.d）时73%病例发作减少≥50%，22%发作消失。Brodie等报道托吡酯治疗不伴有部分性发作的全身性强直阵挛性发作131例，平均剂量为7mg/（kg·d），结果63%成人全身强直阵挛的发作减少≥50%，其中38%发作减少≥75%，而有15%发作消失;儿童全身强直阵挛发作，有47%发作减少≥50%，其中32%发作减少≥75%，而有7%全部发作消失 ［1］ 。 本组病例总有效率（发作次数减少≥50%者）73.5%（25/34），44.1%（15/34）的患儿基本控制发作，17.6%（6/34）发作完全停止;不同发作类型的有效率:强直—阵挛发作为≥87.5%，复杂部分性发作为≥71.4%，部分性发作继发全身性发作为≥66.7%，疗效满意。
口服托吡酯后很快被吸收，迅速分布到全身体液中，生物利用度在80%以上，蛋白结合率为9%～17%，在浓度低的情况下可与红细胞相结合，直到结合位点饱和为止。口服后，达到血浆最大浓度的时间为1～4h，血浆浓度—时间曲线中面积与剂量呈线性关系，血浆半衰期为21.5h。进食后可使托吡酯的吸收率轻度下降，然而禁食与进食对托吡酯吸收程度无影响 ［2］ 。
托吡酯的治疗剂量一般推荐为4～9mg/（kg·d），开始剂量为0.5～1.0mg/（kg·d），每周或每2周增加0.5～1.0mg/（kg·d）。本组剂量范围3.2～10.3mg/（kg·d），平均剂量为5.2±2.8mg/（kg·d）。这一剂量为有效剂量，并且患儿耐受良好，仅有极少数患儿出现较轻的不良反应，如一过性皮疹、头昏、嗜睡、厌食、恶心等，均能耐受，无一例因不良反应中断治疗。不良反应多出现在加量期，故加量速度不宜过快。
总之，本研究的结果表明，托吡酯对强直—阵挛发作、复杂部分性发作、部分性发作继发全身性发作均有良好的疗效，是一个非常令人满意的新型抗癫痫药物，其疗效高，不良反应少，安全可靠，值得在临床推广使用。
参考文献
1 邱鹏玲，孙道开.新型抗癫痫药物托吡酯及其临床应用.中国实用儿科杂志，2000，15:567-568.
2 赵传胜，高旭光.抗癫痫新药-Topiramate.国外医学·神经病学神经外科学分册，1998，25:27-28.
（编辑海 鹰）
作者单位:615000四川省凉山州第一人民医院儿科