点击显示 收起
【摘要】 目的 探讨阿奇霉素对轻、中度哮喘儿童支气管高反应性（BHR）的影响。 方法 轻、中度哮喘儿童36例，用布地奈德吸入（剂量为轻度哮喘100μg/d，中度哮喘200μg/d）4周后，分为A、B两组，进入试验观察。所有病例继续应用布地奈德吸入，剂量同前，A组21例，年龄（9.40±3.04）岁，加用阿奇霉素口服，剂量为每日7.5mg/kg，最大剂量≤250mg/d，每周2次。B组15例，年龄（9.19±3.04）岁。试验期为8周。两组在试验开始和结束时检测PEF、FEV 1 及组胺激发的使FEV 1 下降20%的组胺量（PD 20 -FEV 1 ），并评定8周试验期内的有症状天数。 结果 A组治疗后PD 20 -FEV 1 较治疗前有明显升高，而PEF、FEV 1 和有症状天数未见改善。 结论 用小剂量阿奇霉素口服8周，并联合吸入型皮质激素治疗，轻、中度哮喘儿童的BHR明显降低;而PEF、FEV 1 和有症状天数未见改善。
关键词 哮喘 儿童 大环内酯类抗生素 支气管高反应性
Effect of azithromycin on severity of bronchial hyperresponsiveness in children with asthma
Liu Dongyun，Liu Changshan，Yang Jing
Department of Pediatrics，The First Hospital，Tianjin300010.
【Abstract】 Objective To observe the effect of azithromycin on bronchial hyperresponsiveness in children with mild and moderate asthma.Methods After undergoing treatment with budesonide at doses of100μg/d～200μg/d for four weeks，36cases of mild and moderate asthma were divided into two groups.All children with asthma in two groups continued the treatment of budesonide.Group Awas21cases（13males/9females，aged9.40±3.04yrs），treated orally with azithromycin at a dose of7.5mg/kg daily（maximum250mg daily），it was administered intermittently twice a week.Group B was15cases（9males/6females，aged9.19±3.04yrs）.The period of treatment was eight weeks.PEF，FEV 1 and PD 20 -FEV 1 （the provocative dose of histamine causing a20%fall in FEV 1 ）were measured at the beginning and the end of treatment period.Symptomatic days within eight weeks were evaluated at the end of treatment period.Results PD 20 -FEV 1 mean values of group A increased significantly at the eighth week after administration of azithromycin but symptomatic days and mean values for PEF and FEV 1 did not differ significantly.Conclusion The treatment of inhaled corticosteroids combined low-dose administration of azithromycin for eight weeks in children with mild and moderate asthma could reduce severity of bronchial hyperresponsiveness.
Key words asthma children macrolide antibiotics bronchial hyperresponsiveness
哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，支气管高反应性（BHR）是哮喘的重要特征。近年来，人们发现14环、15环的大环内酯类抗生素对哮喘和气道慢性炎症有一定治疗作用。本研究旨在探讨在吸入皮质激素（ICS）治疗的基础上，加用阿奇霉素口服，对哮喘儿童的BHR、症状和肺功能的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 符合轻、中度哮喘诊断 ［1］ 的哮喘儿童39例。进入试验前所有病例应用布地奈德吸入治疗4周，然后分两组进入试验观察。A组为继续应用布地奈德并口服阿奇霉素组，共23例，中止试验2例。B组为只继续应用布地奈德组，共16例，中止试验1例。全部病例除在试验观察开始前的4周内应用布地奈德吸入外，从未接受过ICS治疗。所有病例进入试验观察前2周停用全身皮质激素、氨茶碱、白三烯调节剂和抗组胺药物，进入试验观察前1周停用β 2 受体激动剂。两组患儿一般资料见表1（未包括中止试验观察病例），从性别、病情程度、年龄和病程等几方面，两组哮喘患儿差异无显著性，具有可比性。
表1 两组患儿一般资料 （略）
1.2 方法
1.2.1 给药方法 试验观察前（入组前）所有病例均应用布地奈德（普米克都保，100μg/掀，阿斯利康公司）吸入4周，剂量为轻度患儿1掀/d，中度患儿2掀/d，继而分为两组进入试验。A、B两组病例均继续应用布地奈德吸入，剂量同前，两组应用β 2 受体激动剂沙丁胺醇（万托林，葛兰素史克公司，100μg/掀）≤2掀/周。若在治疗中有哮喘急性发作则中止试验。A组病例加用口服阿奇霉素（维宏，石家庄制药有限公司，250mg/片），剂量为每日7.5mg/kg，最大剂量250mg/d，每周服用2天。试验期为8周。
1.2.2 评定项目 试验结束A、B两组分别评定8周试验期内有症状天数。试验开始及结束时，A、B两组分别检测1s用力呼气量（FEV 1 ）、最大呼气峰流量（PEF）占预计值的百分率和使FEV 1 下降20%的组胺激发剂量（PD 20 -FEV 1 ）。
1.2.3 FEV 1 和PEF检测 选用日本Chest肺功能仪。
1.2.4 支气管激发试验 选用手捏式玻璃雾化器（中山市博爱医疗用品厂），时间为8～12Am，5个玻璃雾化器分别盛放生理盐水（NS）及0.3%、0.6%、2.5%和5%4种浓度的二磷酸组胺溶液。先吸入NS使受试者熟悉吸入方法，并证实对NS无反应，以后按钟氏方法 ［2］ 依次吸入各个浓度组胺，每次吸入后1min内检测FEV 1 值，至FEV 1 下降至基础值的20%，即测出组胺激发剂量即PD 20 -FEV 1 ，检测后用沙丁胺醇1～2掀吸入以助恢复。
1.2.5 统计学方法 采用SSPS10.0统计软件，资料采用t检验。
2 结果
2.1 两组有症状天数及治疗前后PEF、FEV 1 占预计值的百分率和PD 20 -FEV 1 比较 见表2。
表2 两组有症状天数及治疗前后PEF、FEV 1 、PD 20 -FEV 1 比较 （略）
2.2 两组有症状天数比较 经统计学比较差异无显著性（P>0.05），提示口服阿奇霉素8周后哮喘患儿有症状天数未减少。
2.3 两组各自比较治疗前后PEF、FEV 1 占预计值的百分率 虽然治疗后有所改善，但统计学上差异无显著性（P>0.05）。两组间治疗后PEF、FEV 1 占预计值的百分率比较差异无显著性（P>0.05）。提示加用口服阿奇霉素8周后，哮喘患儿PEF、FEV 1 无显著改善。
2.4 两组PD 20 -FEV 1 治疗前后比较 A组PD 20 -FEV 1 治疗前后比较，差异有显著性（t=2.33，P<0.05），B组PD 20 -FEV 1 治疗前后比较，统计学上差异无显著性（t=0.69，P>0.05）;A、B两组治疗前PD 20 -FEV 1 比较统计学上差异无显著性（t=0.27，P>0.05），而两组间治疗后比较PD 20 -FEV 1 统计学上差异有显著性（t=7.62，P<0.01）。提示小剂量阿奇霉素口服8周，并联合布地奈德吸入后，降低了哮喘患儿的BHR。
3 讨论
现公认支气管哮喘激发试验是检测哮喘BHR的主要手段，BHR是哮喘这一慢性气道炎症性疾患的主要特征。哮喘患儿BHR降低，提示哮喘患儿的气道慢性炎症改善。全球哮喘防治会议（GINA）建议对轻度持续的哮喘患儿即首选ICS为一线控制药物，事实也证明，ICS是目前疗效最好的抗气道炎症药物，而且大多数哮喘患儿症状经ICS治疗得以良好控制。但ICS治疗哮喘慢性炎症疗程较长，总疗程难以规范确定，难以在短期内降低哮喘患儿的BHR，往往需要个体化治疗方案，这就需要进一步探寻新的抗炎药物。
近年来，人们发现大环内酯类抗生素，尤其是14环（如红霉素、乙酰竹桃霉素、罗红霉素、克拉霉素）、15环（阿奇霉素）药物除具有抗感染作用外，还具有一定的抗气道炎症和治疗哮喘的作用。其作用机制可能主要有:（1）膜稳定作用，14环、15环大环内酯类抗生素内酯环的疏水特性与细胞内的双糖部分的亲水特性可引起药物微粒团的形成，并且促进血浆内带有磷脂的大环内酯类抗生素与炎性细胞的细胞器膜（包括细胞核）的相互作用。因此改变了效应炎性细胞膜双分子层的生物物理学特性，包括流体动力学和电荷，阻断了包括炎症传递的细胞内代谢和转录的通路调节 ［3］ 。（2）影响某些炎性介质的代谢。如嗜酸粒细胞释放IL-8受到抑制，抑制肥大细胞炎性细胞因子产物TNF-α，抑制人支气管上皮细胞的ET-1mRNA的表达，促进粉尘螨趋化的淋巴细胞凋亡。通过抑制趋化性细胞因子GM-CSF、RANTES释放，抑制嗜酸粒细胞的趋化活性，而影响嗜酸粒细胞聚集 ［4］ 。（3）对存在持续性和隐匿性感染的哮喘患儿（如肺炎支原体、肺炎衣原体感染）治疗有效 ［5］ 。（4）降低哮喘患者的气道高反应性 ［6］ 。
本文观察结果显示，在应用布地奈德吸入的基础上，加用小剂量阿奇霉素8周口服治疗前后及与单独应用布地奈德吸入比较，轻、中度哮喘患儿经组胺激发的PD 20 -FEV 1 有明显提高。提示小剂量阿奇霉素口服可以降低轻、中度哮喘患儿的BHR，这与国外报道类似 ［7］ 。本文结果还显示，加用小剂量阿奇霉素8周口服并未减少轻、中度哮喘患儿的有症状天数，也未使FEV 1 、PEF明显改善。这些结果提示，对于大环内酯类抗生素抗炎症和治疗哮喘作用还有待于进一步研究。
参考文献
1 全国儿科哮喘防治协作组.儿童哮喘防治常规.中华儿科杂志，1998，36（12）:747-750.
2 钟南山，黎艳芬，张宇光，等.一种简易的支气管激发试验.中华结核和哮喘杂志，1987，（5）:293-295.
3 Garey KW，Alwani A，Danziger LH，et al.Tissue reparative effects of macrolide antibiotics in chronic inflammatory sinopulmonary diseases.Chest，2003，123（1）:261-265.
4 Black PN.Anti-inflammatory effects of macrolide antibiotics.Eur Respir J，1997，10（5）:971-972.
5 Kraft M，Cassell G，Pak J.Mycoplasma pneumoniae and chlamydia pneu-moniae in asthma:effect of clarithromycin.Chest，2002，121（6）:1782-1788.
6 Kostadima E，Tsiodras S，Alexopoulos EI，et al.Clarithromycin reduces the severity of bronchial hyperresponsiveness in patients with asthma.Eur Res J，2004，23（5）:714-717.
7 Ekici A，Ekici M，Erdemoglu AK.Effect of azithromycin on severity of bronchial hyperresponsiveness in patient with mild asthma.J Asthma，2002，39（2）:181-185.
（编辑云 兆）
作者单位:300010天津第一医院儿科
天津医科大学第二医院儿科