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本文简要介绍新生儿内毒素休克合并DIC的发病机制、临床特征及急救方法。重点介绍急救方法，旨在帮助临床一线医生掌握要领，以提高抢救成功率，降低病死率。
1 发病机制
新生儿G-杆菌败血症多数为HAP所致，常由于在NICU中长时间的医疗干预下，自身呼吸道、消化道屏障机制遭到破坏，内源性耐药性G-杆菌逆行感染为败血症所致。G-杆菌暴发感染→细菌大量繁殖→内毒素释放↑→激活补体、巨噬细胞活化→炎症介质↑↑→微血管痉挛→微循环障碍、内脏大血管扩张→血液淤滞→脏器组织血供、氧供障碍→代酸↑→自由基释放↑↑、细胞因子风暴↑↑→血管内皮损伤↑↑→血管内凝血↑↑、NK细胞↓↓→全身性缺氧缺血性损害↑↑、DIC病情加重→体液、酸碱紊乱及能量代谢进一步恶化→MODS→MSOF。
2 临床特征
突发精神萎靡、反应低下、皮肤花纹、面色肤色萎黄、苍灰或极度苍白，四肢厥冷，高热或体温不升，呼吸急促，心率增快或减慢、心律不齐、心音低钝，血压下降或消失，尿量减少。辅助检查：突然发现白细胞、血小板计数极低，酸碱紊乱、PaO2及SO2低下、高血糖或低血糖状况均恶化。
3 临床急救
3.1 原则 扩容纠酸，解痉阻凝，改善微循环，合理应用抗生素，细心监护。
3.2 抗生素的选择 近代临床报道显示在新生儿临床可导致迅速致死的暴发性感染性疾病，多数由G-杆菌所致，其菌株常为超广谱内酰胺酶（ESBL-S）耐药，尤其是肺炎克雷伯菌及阴沟肠杆菌的耐药性最严重［2］。本院近八年中血培养结果与文献报道相符。前几年曾经血培养检出一组肺炎克雷伯菌14株均为ESBL-S，耐药率为：氨苄西啉、头孢唑啉、头孢哌酮、头孢噻肟及头孢曲松均100%，庆大霉素89%，丁胺卡那霉素及环丙沙星55.6%，仅对泰能、利福平无耐药。高危对象：早产儿具有以下条件之一者，极易累及。（1）住NICU时间≥7天；（2）有侵入性医疗操作史；（3）使用广谱抗生素2种以上，时间≥3天。
抗菌治疗方案：原则上采用低毒强杀之联合用药方案。当无药敏结果参考时，结合原有治疗经过调整方案，采用“经验疗法”，如“泰能+丁胺卡那霉素”或“万古霉素+环丙沙星”。待药敏报告后再行调整。
3.3 扩容纠酸，维持能量平衡［3］ 在严格的监护条件下及时补充血容量，迅速纠正酸碱紊乱，补充足够热量，监护血糖水平，维持血糖处于正常水平偏高状态。
3.4 血管活性药物疗法［4］ 纠正休克的首要条件是维持有效血循环，其为抢救是否成功的关键。在诸多抢救措施中，选择适当血管活性药物尤为重要。
3.4.1 多巴胺 多巴胺为α-、β-效应受体药物。其临床效应与所用剂量大小有关。当＜5 μg/（kg·min）时，使血管扩张，用于微循环障碍情况下，当剂量为5～10 μg/（kg·min）时，具有双重受体效应，但以β-效应为主。当﹥10 μg/（kg·min）时，为α-效应剂量，使血管收缩，仅用于晚期终末期休克。新生儿常规量1～2 μg/（kg·min）。
3.4.2 多巴酚丁胺 多巴酚丁胺为非选择性β-受体兴奋剂，其α-效应很小。若剂量达到15～20 μg/（kg·min）时，常致心动过速，若﹥20 μg/（kg·min）时，外周血管扩张明显。临床上抢救难活性休克时，可与其他缩血管升压药或多巴胺联合应用。
3.4.3 肾上腺素 休克急救时，常见心脏搏出量不足，若适时用肾上腺素，可有效提高心搏出量，利于纠正休克，巩固疗效。用法：起始量0.05 μg/（kg·min），后视病情3～5 min加0.05～0.1 μg/（kg·min），极量2 μg/（kg·min）。
3.4.4 氨力农（氨吡酮） 氨力农为磷酸二酯酶抑制剂，为正性心肌泵功能药物。对于难治性心衰，适当应用可有效提高心搏出量。用法：首次按0.75 mg/（kg·min），静注。后按5～10 μg/（kg·min），静滴。
3.4.5 莨菪类药物 莨菪类药物对阻断内毒素休克的病理环节有较强的针对性，疗效肯定。
主要药理作用：（1）抗胆碱能作用：松弛平滑肌。（2）植物神经调节作用：选择性的兴奋呼吸中枢、抑制皮层下中枢。（3）钙拮抗作用：在胞内钙超载情况下，可阻滞钙通道。避免MSOF情况下的细胞坏死。（4）正性脏器功能作用：通过改善重要脏器的血供氧供情况下实现。（5）抗组胺作用：抑制急、慢性变态反应。（6）双受体阻滞作用：在解除微血管痉挛的同时改善内脏大血管的淤滞，动员淤滞血液进入血液循环，扩张血容量。（7）抑制TXA2合成作用：阻止血管内凝血。（8）非特异性免疫作用：改善巨噬细胞功能。（9）抑制机体在应激状态下补体激活过程，抑制细胞因子风暴的形成，抑制粒细胞凝聚及崩解过程。（10）降低血黏度作用；（11）抗自由基的作用。
临床用法：根据临床经验，抢救冷休克的药物选择，山莨菪碱可列为首选，当伴中枢性呼吸性衰竭时，首选东莨菪碱，心速减慢时首选阿托品。剂量及用法见表1。根据病情选用剂量，以药物原液直接静注，以每10～15 min一次进行，直至出现“莨菪化量”症状出现后改为持续静脉滴注。表1 剂量及用法
3.5 中西医结合治疗濒死性休克 濒死性休克均为晚期，常合并顽固性心衰或多脏器衰竭，救治极难，病死率极高，以下方法可供参考。（1）白蛋白速尿联合治疗：当休克已处濒死状态时，均存在重要脏器细胞水肿，如心肌、脑细胞、肾小管上皮细胞等的严重水肿。这时输注白蛋白、速尿，可以很快缓解水肿状态，改善器官功能。（2）及时纠正低钾性碱中毒：低钾性碱中毒是濒死前常见的危象，在抢救工作中必须及时监测，以求早诊断治疗。（3）中药回阳救逆疗法：参附注射液（含人参、附子、丹参）每次5～10 ml加于10%葡萄糖液10～20 ml，静注，每日3次。中药猪苓汤从胃管注入：用于病情垂危伴有腹胀、消化道排出较多陈旧性污浊液体时，以保护胃肠功能，防止消化道大出血。处方：猪苓、茯苓、泽泻、滑石、阿胶各9 g，煎汤，在清除胃肠滞留液后灌入。
3.6 抗凝治疗 内毒素休克导致血管内凝血是危及生命的MSOF重要环节。内毒素休克发生时病情进展迅猛，可很快导致DIC。必须采取积极的综合疗法，挽救生命。抗凝疗法是重中之重。
3.6.1 肝素疗法 现代医学认为肝素疗法仅适用于非显性DIC及显性DIC的代偿期。对失代偿期DIC肝素无效。对于是否应用低分子肝素或标准化肝素，目前学术界争议较大。
低分子肝素优点较多，其抗FXa作用强于抗凝血酶作用。生物利用度高，血清半衰期长。临床实践证实长期应用安全性好，较少发生大出血倾向。但在羊水栓塞及体外循环条件下，若大剂量应用低分子肝素，有可能导致难以控制的大出血。这与低分子肝素应用可导致凝血酶急剧升高有关，而且不易被鱼精蛋白中和。因此，这时以标准化肝素治疗为好。
有的学者认为肝素虽然能阻断休克合并DIC的病理生理紊乱，但不能有效阻止并发MOSF，避免死亡风险。而且肝素具有与成纤维细胞生长因子相结合的特点。有可能引起组织因子抑制物（TFPI）从血管内皮表面脱落而导致血管内皮功能障碍加重，增加高危风险。因此，多数学者强调肝素仅限于用于DIC早期，切忌乱用。用法以小剂量疗法为主，每次5～12 IU/kg，慎用大剂量疗法。
3.6.2 抗凝蛋白疗法 近代研究发现机体凝血与炎症过程间存在网络关系，在重症感染情况下，炎症与凝血间的正反馈机制造成的后果是多器官损害（MODS）及多脏器衰竭（MSOF）。例如，在重症G-杆菌败血症或肺炎的应激期，促炎介质IL-1β、TNF-α等，均可诱导单核细胞及血管内皮细胞表达RF、PAI-1等，促发血管内凝血→DIC。在凝血过程中形成的丝氨酸蛋白酶，包括凝血酶、Fxa、TF等。通过与G-蛋白偶联作用，诱发炎症反应。这些病理机制的发现，促使科学家研究对策，开发出抗凝蛋白。从基础研究开始，经动物实验过程，直至临床应用，使DIC的治疗有了新的希望。
血管内凝血的进展，使体内抗凝血蛋白消耗过多，生成减少。及时补充抗凝血蛋白意在中止血管内凝血的进展。
活化蛋白C（APC）是近代研发的能有效抑制DIC的抗凝血蛋白［5］。2001年Bernard报道rh-APC可明显降低重症败血症的病死率。作用机制是：（1）通过灭活Fva、FVⅢa发挥强抗凝作用；（2）rh-APC具有促进纤溶作用；（3）rh-APC可抑制NF-KB依赖性基因表达，下调促炎介质和细胞黏附因子的表达，抑制凝血酶及Fxa生成，抑制凝血炎症间的网络效应；（4）增加抗凋亡基因的表达，抑制促基因的表达。2003年由11个国家164所医院联合协作研究结果也证实rh-APC可明显防止败血症并发MODS，降低病死率。用法：APC 24 μg/（kg·h）×96 h，持续静注。
3.6.3 抗凝血酶疗法 凝血酶释放过多是DIC发生的基础，直接用抗凝血酶制剂，以中止DIC过程。用法：AT 90～120 IU/kg，分4次静注。维持量由复查凝血酶水平决定。
3.6.4 组织因子（TF）途经抑制物（PI）疗法 TFPI用法：TFPI 0.025～0.05 mg/（kg·h）×96 h，维持静注。
【参考文献】
1 顾怡明，张杰，俞文松，等.多重耐药阴沟肠杆菌流行状况及耐药机制的研究.中华医院感染学杂志，2004，14（2）：1321-1324.
2 Ewing S，Bauer T，Torres A.The pulmonary physician in criticalcare:nosocmial pnrumonia.Thorax，2002，7:360-371.
3 诸福棠.实用儿科学，第5版.北京：人民卫生出版社，2001，480-485.
4 张瑞宣，陈军.中西医结合儿科诊疗手册.北京：科学出版社，2004，28-31.
5 Kobayaski T，Terao T，Maki M，et al.Diagnosis and management of acute abstetrical DIC.Seminars in Thrombosis ＆ Hemostasis，2001，27（2）:161-167.
（本文编辑：乔 雨）
作者单位：215003 江苏，苏州大学附属儿童医院