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子宫腺肌病（adenomyosis）是一种常见病，从青春期至绝经后均有发病，但以育龄妇女多见。子宫腺肌病的发病率根据不同分析角度统计的发病率不同，总的文献报道为5%～70%［1］。目前病因仍未定论，且保守治疗效果多不满意，故研究其发病的根本原因并寻找有效的治疗尤其重要。本文对其病因与治疗方面所取得的进展做一综述。
1 病因
1.1 侵蚀因素与子宫腺肌病 子宫腺肌病是子宫内膜间质、腺体的异常生长侵入肌层所致，该变化与细胞外基质的重建有关。基质金属蛋白酶（MMPs）是一类能降解细胞外基质的酶，在细胞外基质（ECM）降解中起关键作用。陈琼华［2］等采用免疫组化链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物霉连接法（SP法）研究MMP-9及其抑制剂——金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）在异位内膜和在位内膜中的表达，结果发现，MMPs在异位内膜中高表达，TIMP呈低表达状态，与在位内膜中的表达水平相比较差异均具有显著性。临床子宫腺肌病病理连续切片发现子宫内膜与异位病灶之间存在子宫内膜腺体和间质的连接。因此许多学者认为异位病灶是由原位子宫内膜侵入肌层并在肌层进一步向周围侵蚀生长。
1.2 性激素与子宫腺肌病 子宫腺肌病约有半数合并子宫肌瘤，约15%合并子宫内膜异位症，并且主要发生于绝经前期，绝经后症状常消退，病灶逐渐萎缩，均提示此病与体内雌激素水平密切相关。高雌激素水平诱导子宫腺肌病的机制，可能是与雌激素刺激内膜过度生长有关［3］。因子宫内膜缺乏黏膜下层屏障，故内膜过度生长易侵入子宫肌层而发病。T Bergholt［4］等研究认为子宫内膜增生是子宫腺肌病发生的一个极为重要的危险因素（OR=3.0；95%CI=1.2～8.3）与前观点同。目前观点多倾向于认为子宫腺肌病的发病机制可能为异位灶内多种性激素受体同时存在所致，激素水平升高通过受体刺激局部内膜增殖，促进病灶生长。高维萍［5］等对子宫腺肌病与盆腔子宫内膜异位症患者性激素受体研究发现：子宫腺肌病异位内膜中雄激素受体（AR）、黄体生成素受体（LH-R）阳性率明显高于卵巢内膜异位囊肿及在位内膜，而卵泡刺激素受体（FSH-R）阳性率显著低于卵巢内膜异位囊肿。由此推测这些性激素受体在子宫腺肌病及卵巢内膜异位囊肿中分布不同，可能是子宫腺肌病与卵巢内膜异位囊肿药物治疗疗效不同的原因所在。提示应从多途径抑制或消耗性激素受体可能
是药物治疗子宫腺肌病的有效选择。
1.3 芳香化酶细胞色素p450与子宫腺肌病 芳香化酶细胞色素p450的作用是将雄烯二酮及睾酮转化成雌酮及雌二醇。此酶在正常妇女子宫内膜中不表达，而在雌激素依赖性疾病如子宫腺肌病、子宫内膜异位症、子宫肌瘤中均有表达。Ishihara［6］等进一步研究报道，使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）或丹那唑（Danazol）治疗有效的患者的在位内膜p450水平明显降低，并认为GnRHa作用机制是通过降低这些组织的高雌激素水平，而Danazol是对异位内膜直接抑制，介导细胞凋亡。因此，未来有望通过降低p450水平来治疗子宫腺肌病等雌激素依赖性疾病。
1.4 细胞凋亡与子宫腺肌病 Bcl-2(B-cell-leukemia/lumphoma-2)是一种原癌基因，主要在淋巴组织中表达。Bcl-2过度表达可通过抑制程序性细胞死亡（凋亡）来阻碍或延迟正常细胞的分化，从而延长细胞的寿命。黄凤英［7］等采用免疫组化ABC法检测凋亡调节蛋白Bcl-2在正常子宫内膜和子宫腺肌病内膜中的表达。结果显示：在正常子宫内膜与子宫腺肌病在位内膜中Bcl-2表达呈现明显的周期性，但两者差异无显著性，而在子宫腺肌病月经各期异位内膜中，Bcl-2持续表达，失去周期性。因此，可使异位内膜腺上皮长期增生导致子宫腺肌病的发生。张丽红［8］等研究后认为Bcl-2在正常内膜与子宫腺肌病内膜中表达均具有周期性，但表达强度不同：异位内膜>在位内膜>正常内膜，虽然研究结果不尽相同，但均显示Bcl-2的表达使细胞凋亡减少，促进了腺肌病的发生。有关Bcl-2表达与腺肌病的关系还需进一步研究探讨。
1.5 宫腔手术 徐金陵［9］研究分析238例子宫腺肌病患者后得出子宫腺肌病的发生在很大程度上归于子宫创伤所致，如多产、剖宫产、人流、引产、清宫、诊刮及宫内节育器使用不当。并认为近年来有宫腔操作史的患者明显增多而导致了子宫腺肌病发病率上升且趋于年轻化。由此提出减少子宫创伤是预防子宫腺肌病发生的关键。然而，也有研究得出了相反的结论，认为子宫腺肌病的发生与是否有剖宫产、人流或刮宫、产次多少无关，而与子宫内膜增生有着密切的联系［4］。
1.6 其他 Ota［10～12］等早在20世纪90年代初就研究发现，子宫腺肌病患者体内有高效价抗体，子宫腺肌病局部有较强的免疫反应。应用丹那唑治疗能使患者的自身免疫力下降，由此认为子宫腺肌病可能是一种免疫性疾病。在异位病灶血管形成方面也有相关研究，认为腺肌病患者内膜功能层毛细血管数量及面积明显增加，这些变化可能使异位病灶存活，导致患者痛经及月经过多［13］。此外，在基因遗传方面也有文献报道，有学者认为子宫腺肌病具有遗传性的特点，但仍需进一步的研究证实。
2 治疗
子宫腺肌病好发年龄段在40～50岁，绝大多数患者已完成了生育，加之临床症状痛经及月经过多常严重，所以多少年来认为子宫切除是子宫腺肌病最为有效的治疗方法。近几年来，该病有年轻化倾向，故患者常有保留生育功能的要求，因此全子宫切除的处理虽较简单，但存在一定的局限性，药物治疗及保守手术的应用就显得十分必要。
2.1 手术治疗
2.1.1 子宫切除术 手术切除子宫是治疗子宫腺肌病的最为有效而彻底的方法。全子宫切除为选择的子宫切除方式。有人报道部分子宫切除（即子宫次全切）因宫颈的保留可能造成病灶切除的不彻底而导致腺肌病复发，故一般主张全子宫切除。全子宫切除有经腹式、阴式或腹腔镜辅助下子宫切除法。对于简单的子宫腺肌病（粘连不十分重）腹腔镜手术的术中出血量和术后住院天数小于开腹手术，两者差异有显著性［14］。
2.1.2 子宫内膜切除术 宫腔镜下子宫内膜切除术（同时切除浅层病灶）最适合于无生育要求有明显月经过多的患者。McCausland［15］报道50例因月经量增多行宫腔镜下子宫内膜切除术，发现可以将穿透浅肌层的病灶切除而达到治疗目的，但浸入较深者则效果不佳。所以主张此法治疗前应先行阴式B超或MRI检查了解病灶在肌层内的深度。
2.1.3 腺肌病病灶切除术 腹腔镜下腺肌病切除Donnez［16］已有报道，他把231例直肠隔内膜异位结节归于腺肌病范围内，行镜下病灶切除，除3例直肠损伤外均取得满意效果。Morita［17］等研究表明对病灶边界清楚的腺肌病者尤其是腺肌瘤患者行腹腔镜下病灶切除术，手术后第一次行经痛经和月经过多现象均消失，仅住院3天，术中术后未见并发症发生。它适用于希望怀孕的妇女，但不能根治子宫腺肌病。
2.1.4 子宫动脉栓塞术 子宫动脉栓塞术是近年来新开展的保守手术治疗方法，栓塞术为希望保留子宫尤其是希望保留生育功能的患者带来了福音，适用于诊断明确、有症状的子宫腺肌病患者。Kim［18］等分析43例子宫腺肌病的栓塞治疗疗效，术后在痛经程度、月经量、子宫体积方面与术前比较差异有统计学意义，术后95.2%的患者痛经明显减轻，95.0%的患者月经量明显减少，子宫体积平均缩小32.5%［治疗前（321.7±142.0）cm3，治疗后子宫体积（216.7±130.1）cm3］。子宫动脉栓塞治疗近期疗效明显，对于中远期疗效仍在观察中，少数病例已存在复发问题。另外，放射线对卵巢的影响有待进一步研究。
2.2 药物治疗
2.2.1 孕激素 一般认为子宫腺肌病不同于子宫内膜异位症，因其腺体来源于基底层子宫内膜，故对孕激素反应不敏感，且全身用药有突破出血、体重增加等副作用。近年来局部用药研究越来越多。何淑明［19］等采用宫腔放置释放左旋18-甲基炔诺酮IUD治疗子宫腺肌病，取得了较好疗效，显著减轻了阴道流血、痛经程度，血浆CA125水平较术前也明显降低，点滴出血为常见的副作用，一般能耐受，对年轻不生育需保留生育功能的患者值得推广。
2.2.2 丹那唑 Ota［10，11］等研究发现子宫腺肌病患者体内有高效价的自身抗体，应用丹那唑能引起患者的自身抗体下降，以丹那唑治疗400mg/d共16周，血清中免疫指标特别是C3补体水平下降，从而证实了该药的治疗作用。Takebayashi［20］等用丹那唑悬液局部注射宫颈治疗子宫腺肌病，4周后临床症状得以改善，24周后全部症状均改善。Igarashi［21］报道使用含丹那唑的宫内节育器治疗子宫腺肌病也取得了良好效果。不但治疗后子宫体积缩小，痛经减轻，而且治疗后有病例受孕。笔者认为局部使用丹那唑不抑制排卵，其作用原理主要是丹那唑对异位内膜组织直接发挥作用，抑制DNA合成，介导细胞凋亡。局部用药未见口服给药的常规副作用、男性化表现及肝功能异常。
2.2.3 促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa） GnRHa是目前用来治疗子宫内膜异位症及子宫腺肌病最有效的药物。其作用与天然GnRH相同，但其活性较天然的GnRH高数倍至百倍。它是通过抑制垂体促性腺激素分泌，从而导致卵巢分泌的激素下降，而达到治疗目的。由于子宫腺肌病的发病机制可能为异位灶内多种性激素受体同时存在所致，GnRHa可下调多种性激素受体，因此可达到较好的治疗效果。目前上市的有达必佳、抑那通、诺雷德、达菲林等，均为长效缓释或控释剂。国产短效药有阿拉瑞林和那法瑞林。此类药口服无活性，通过鼻腔喷雾或注射给药。不良反应主要为雌激素过低所引起的潮热、阴道干燥、性欲减退、抑郁、记忆力减退及骨质丢失等，使患者不能坚持长期用药。为了减少副作用，故主张需应用GnRHa达3个月以上者，应采用新的“改进的GnRHa治疗方案［22］”，新方案包括“反加疗法（add-back therapy)”，即在治疗过程中同时加用雌、孕激素；“反减疗法（draw-back therapy)”，即在疗程中减少GnRHa的剂量；“延长间隔给药法（extended-interval dosing regimen)”，旨在调整GnRHa的治疗剂量与用药间隔。新方案治疗使体内雌激素水平达到一个“窗口剂量”，既不影响子宫腺肌病的治疗，又可最大限度地减轻低雌激素所带来的副作用。
2.2.4 甲氨蝶呤 洪颖［23］等报道在B超定位下行甲氨蝶呤（MTX）局部病灶及周围注射治疗子宫腺肌病取得疗效。20例患者每月注射MTX 50mg 1次，连续6个月，结果：19例痛经明显缓解（缓解率95.0%），治疗前与治疗后3个月相比，在子宫长度、厚度、厚壁厚度缩小方面差异有显著性，治疗前与治疗后6个月相比子宫长度缩小差异有非常显著性，子宫厚度、厚壁厚度缩小差异有显著性。
2.2.5 其他 干宁悦［24］等用溴隐亭治疗子宫腺肌病合并高泌乳素血症31例取得成功，但因观察例数较少，且泌乳素与子宫腺肌病发生、发展的关系尚未明了，仍需进一步研究其机制以及溴隐亭的适用对象、最佳剂量、疗程等。刘秀峰［25］等研究报道应用中药大黄蛰虫丸治疗取得良好疗效，60例子宫腺肌病随机分为两组（两组有可比性），研究组用大黄蛰虫丸治疗，对照组用丹那唑治疗，均治疗3个月（一疗程），结果两组总的治疗有效率均为96.7%，两组疗效差异无统计学意义。中药组未见副作用，近期效果好，故有一定的应用价值。
2.3 手术与药物联合治疗
2.3.1 子宫内膜切除术后置入曼月乐（含左炔诺孕酮） Maia［26］等临床随机对照研究显示，在子宫内膜切除术后置入曼月乐，术后1年闭经发生率明显提高，与对照组（术后不置曼月乐）比较差异有统计学意义，且对照组术后有19%因月经过多需二次手术，而研究组无一例发生。这种联合治疗疗效好，未见明显副作用发生，适用于月经过多已近绝经的妇女。
2.3.2 腹腔镜下病灶切除配合GnRHa治疗 林金芳［27］等对4例严重子宫腺肌病合并盆腔子宫内膜异位症、盆腔粘连不孕的患者，采用腹腔镜下病灶切除，粘连松解，再配合GnRHa治疗6个月，4例不孕患者中有3例恢复4次正常月经后怀孕，1例足月剖宫产出一3150g男婴，1例孕30周因并发子宫腺肌病先兆子宫破裂紧急行剖宫产终止，另1例正常孕28周，最后1例已恢复了2次正常月经。Devlieyer［28］等报道，腹腔镜下病灶切除（也称减细胞术）配合GnRHa治疗子宫腺肌病合并不孕，已有4例新生儿诞生。笔者认为减细胞术后激素治疗的高成功率归于术后增加了病灶组织血供，增强了机体的免疫功能，从而提高了激素的敏感性。但患者受孕后也存在一些产科问题不容忽视，如产前出血、早产、子宫破裂等风险大大增加。因此，此种联合疗法仅适用于单用GnRHa治疗无效的患者，而且在术后最少避孕6个月。
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基金项目：广东省卫生厅资助项目
作者单位： 510180 广东广州，广州医学院附属广州市第一人民医院妇产科
(编辑：商 洁)