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［摘要］ 胎膜早破是明显影响围生期母儿发病率和死亡率的常见妊娠并发症，因其病因和发病机制不单一。近来，学者们从酶、细胞凋亡、基因、感染等方面对胎膜早破的发病机制进行了深入的研究，进而从分子生物学水平、多基因调控等更深入地认识了该病，为此病的防治提供了依据。
［关键词］ 胎膜早破；酶；细胞凋亡；基因调控；感染
Advances in mechanism of premature rupture of fetal membranes
ZUO Xin，HUANG Ya，HUANG Yan，et al.Kunming First People’s Hospital，Kunming 650011，China
［Abstract］ Premature rupture of fetal membranes (PROM) is one of the most common complications of pregnancy which is an important cause of perinatal morbidities and mortalities of mother and infant.Recently，scholars conducted a through ferment，cellular apoptosis，genes，infection and so on，so as to provide a theoretical basis for prevention and treatment of the disease.
［Key words］ premature rupture of fetal membranes；ferment；cellular apoptosis；genes；infection
胎膜早破(premature rupture of fetal membranes，PROM)是指在临产前胎膜破裂，其发生率国内报道为2.7%～17%，国外报道为5%～15%［1］，而且发病率正逐年升高，其中约30%～40%的胎膜早破并发早产，近1/3的早产由此引起，增加了围生期母儿的发病率和死亡率［2］，为新生儿发病率和病死率上升的一个重要原因。PROM发生的原因是多方面的，但早破胎膜局部最基本的病理变化是炎症和胎膜本身结构缺陷，因其发病机制还未完全明了，现做一综述，为此病的防治提供依据。
1 胎膜的正常结构
胎膜由绒毛膜和羊膜构成。胎膜有一定的伸张能力和弹性强度以适应增大的胎儿和子宫，此功能是由胎膜中丰富的胶原纤维和弹性纤维决定的。Pressman［3］试验证实胎膜的弹性强度随孕龄的增长而发生变化，妊娠20周时剧增，持续到39周时又骤降。关于羊膜Ⅲ型胶原的检测结果，Kanayama、单连峰等［4，5］的研究显示胎膜早破组Ⅲ型胶原含量明显减少。
绒毛膜厚约0.04 mm，源于中胚层，由内至外为胚外中胚层细胞、滋养细胞和合体滋养细胞，其细胞外基质含有Ⅲ型胶原，起维持绒毛膜弹性和张力的作用。羊膜为附着于绒毛膜表面并有一定弹性的半透明薄膜，厚约0.05 mm，其源于外胚层，自内向外由单层无纤毛立方上皮细胞、基底膜、致密层、成纤维细胞层和海绵层组成。羊膜表面的单层上皮细胞间以桥粒及相互交接的微绒毛相接，其下为主要由Ⅳ型和Ⅴ型胶原构成的基底膜，基底膜之下为细胞外基质，其主要成分为Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、成纤维细胞及网状纤维。
2 病因和发病机制
2.1 物理机械因素 随孕龄增加，宫腔内压力与胎膜强度也增大并维持一定平衡，一旦平衡被打破便可能发生胎膜早破。宫腔内压的增加包括胎儿体重、羊水量、子宫收缩、外力撞击、屏气排便、胎位异常或头盆不称时在衔接过程中使先露部位与骨盆壁间留有空隙，宫缩时羊水由此间隙进入前羊水囊，使前羊水囊受力不均，导致胎膜早破。妊娠后期性交对子宫的机械性刺激，精液中的前列腺素可引发不协调性宫缩而致宫内压升高。宫颈的容受软化，宫颈松弛，偶发性的宫缩使胎膜不断向下扩张，当子宫内压增高，超过胎膜的弹性限度，就可发生胎膜破裂。
2.2 感染 人们早已发现感染是胎膜早破的一个非常重要的病因。文献报道目前已知存在于宫颈及阴道穹隆部位的B族链球菌、淋病双球菌、类杆菌、沙眼衣原体、解脲支原体等都与胎膜早破有关。宫内感染菌多为来自宫颈、阴道的细菌，主要为革兰阴性杆菌及链球菌，部分为厌氧菌［6］，宫颈分泌物及切口分泌物培养，主要为大肠埃希菌、葡萄球菌、念珠菌。病原菌多由阴道、宫颈上行性传播至胎膜，也可通过血行传播而引起绒毛膜羊膜炎。
感染或炎症过程中产生的细胞因子如IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF-α）等分泌增加可诱导或激活MMP从而降解细胞外基质［7，8］。近年来对细胞因子的研究表明，多种细胞因子参与了胎膜早破的发生。细胞因子可刺激母体及胎儿多形核白细胞产生并激活溶酶体酶，破坏绒毛膜羊膜组织。在胎膜早破孕妇血中可测到IL-21B、IL-6、IL-8、IL-16、IL-18及TNF等的升高。IL-21B可诱导羊膜细胞产生PGE2而诱发强烈宫缩，从而易于发生胎膜早破，胎膜早破并感染的孕妇血中IL-26的含量明显高于未感染孕妇。同时细菌还可激活白细胞过氧化酶以加强细菌的蛋白水解酶，使胎膜的抗力减弱、胶原合成减少、膜的脆性增加［9］。另外细菌等微生物可以诱导激活磷脂酶A2，刺激花生四烯酸代谢，使局部前列腺素产生增加，引发子宫收缩，导致宫内压力增加，为胎膜早破创造条件［10］。
胎膜因大量炎性因子浸润而水肿、变脆易于破裂。在早产胎膜早破中，约40%有绒毛膜羊膜炎的临床表现，70%有绒毛膜羊膜炎的证据，足月妊娠胎膜早破羊水培养阳性达30%；在胎膜早破孕妇羊水中，UUIMg检出率明显高于未合并胎膜早破孕妇；在妊娠期有菌尿、羊膜炎或产过GBS感染儿的孕妇，若未接受抗生素治疗并治愈，较无感染者易发生胎膜早破。
2.3 酶 病理证实早破胎膜的特征为胎膜中细胞外基质(extracellular matrix，ECM)蛋白质表达的低水平。所有ECM都由细胞合成并分泌到细胞外，为各种类型的细胞提供支架结构和附着点，对细胞的黏附、迁移、增殖、分化及基因表达的调控具有重要作用。ECM主要成分有胶原、蛋白聚糖、糖蛋白三大类。ECM降解主要依靠丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天门冬氨酸蛋白酶和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPS)，其中MMPS几乎能降解ECM的所有成分。MMPS是20多种结构中含有Zn2+、Ca2+的蛋白水解酶家族，据其作用的特异性底物不同分为:间质胶原酶(MMP-1、8、13)；明胶酶(MMP-2、9作用底物为型胶原)；基质溶解酶(MMP-3、7、10、11、12)；膜型金属蛋白酶类(MMP-14、15、16、17，作用底物为MMP-2前体)。金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPS)是MMPS特异性抑制物，由分泌MMPS的同一组细胞合成，活化状态同MMPS，结合稳定且不可逆。2000年Maymon等［11］研究中发现，MMP-8在95.4%的羊水样本中可检测到，同时胎膜早破孕妇羊水中的MMP-8含量较无胎膜早破者明显增高(P<0.05)［12］。胎膜早破中，MMP-2及其人调节剂的表达失调将可能导致胎膜基质的降解增加并最终导致胎膜的破裂［13］。MMP-9水平的异常升高及TIMP-1水平的显著下降，是胎膜早破的重要发病机制。
张惠丹［14］等研究未足月妊娠孕妇羊膜赖氨酰氧化酶和羊膜Ⅲ胶原水平胎膜早破组均较对照组显著降低。有研究表明活性氧化学性质极为活泼，易于失去电子(氧化)或获得电子(还原)。过量的活性氧可使磷脂中的不饱和脂肪酸生成过氧化脂质，损伤生物膜；可以抑制蛋白质功能，破坏核酸及染色体，从而伤害机体的各种组织和细胞［15］。马秀菊等［16］研究胎膜早破组中的蜕膜组织中的丙二醛（MDA）升高(P<0.05)，而超氧化物歧化酶（SOD）下降(P<0.05)，SOD/MDA下降，说明胎膜早破孕妇的蜕膜组织中活性氧产生增多，而抗氧化物质并未相应升高，提示蜕膜组织中所发生的氧化应激与胎膜早破具有相关性。Chaiworapongsa［17］发现PROM者其血浆中凝血酶—抗凝血酶复合体含量比正常妊娠明显增高(P=0.03)。Rasen［18］进一步实验又证实增高的凝血酶可促使MMP-1表达增高，加速胶原降解。
2.4 基因、细胞凋亡 有研究探讨PPROM与新生儿口腔黏膜中FAS基因－670位点和FAS配体基因－124位点多态性显示：PPROM组FAS－670AG、AA和GG基因型的频率与对照组差异有显著性（P=0.004），杂合型AG基因的频率也显著高于对照组（83.3% vs 33.3%，P=0.003）。FAS/FAS配体系统在遗传方面的预先调节机制在PPROM的发病中有重要作用。并有研究胎膜中骨形态发生蛋白－2 mRNA和蛋白在足月自然临产和早产伴病理性绒毛膜羊膜炎的孕妇中的表达均增加，其表达形式和生物效应充分显示BMP－2参与人类分娩启动［19］。Fortunato［20］证明在PROM时MMP-2基因表达比足月产和早产组高10倍。Fortunato［21］的另次实验又证实在PROM时MMP-2、9，MT1-MMP(membranetype-1)mRNA表达增高，而TIMP-2表达下降，促凋亡基因p53、bax上调，促凋亡细胞因子IL-18亦增高；且PROM组(不足月)还出现DNA梯子、FAS、Caspase8，而早产组缺如。
在足月阴道分娩和胎膜早破孕妇胎膜的局部区域中可观察到大量凋亡的羊膜细胞分散存在，而在足月剖宫产孕妇胎膜中仅发现有少量凋亡细胞存在，提示胎膜早破与细胞凋亡有关［22］。王红琳［23］研究细胞凋亡因子Caspase3、9在胎膜早破组、阴道分娩组、剖宫产组中的表达依次降低，两两比较差异有显著性(P<0.05)。徐建平等［24］研究显示两组病例的胎膜组织均可见到Bcl－2的表达，在胎膜早破组的胎膜组织中Bcl－2表达的阳性单位为9.55±0.24，而非胎膜早破组为21.37±0.32，两者比较P<0.01，胎膜早破的发生与抗凋亡蛋白Bcl－2表达的减弱相关。
综上所述，从机械性因素、感染、酶，基因及细胞凋亡等方面研究认为PROM的发生是多个相关因素。进一步阐明PROM确切的发病机制仍是指导防治的关键。提示对胎膜早破的防止应该从多方面入手综合考虑，其病因仍然需要深入研究。
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作者单位： 650011 云南昆明，昆明市第一人民医院
(编辑：魏 冉)