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【摘要】 目的 观察HLFO（羟基喜树碱+亚叶酸钙+氟尿嘧啶+草酸铂）方案治疗大肠癌的近期疗效和毒性反应。 方法 采用羟基喜树碱10mg静滴3h，1～5d;亚叶酸钙100mg静滴2h，1～5d;氟尿嘧啶750mg静滴6h，1～5d;草酸铂115～130mg/m 2 静滴3h，1d;联合治疗大肠癌患者73例，每21d为1周期，连续治疗3个周期。 结果 CR1例，PR19例，有效率52.63%，主要毒副作用为骨髓抑制、消化道反应和神经毒性。 结论 HLFO方案治疗大肠癌具有较好的疗效，毒副作用可以耐受，值得进一步试用以评价其价值。
关键词 羟基喜树碱 草酸铂 联合化疗 大肠癌
Clinical observation of the chemotherapy of HLFO on colorectal cancer
Pei Wenzhong，Huang Xifen，Yang Jiandong
Department of Tumor Medicine，Beijing Tongzhou District Luhe Hospital，Beijing101149.
【Abstract】 Objective To observe the therapeutic effect and toxic reacted of combined chemotherapy with hy-droxycamptothecine（HCPT），leucovorin（LV），5-fluorouracil（5-FU）and oxaliplatin（L-OHP）in the treatment of colorectal cancer.Methods All patients were treated with HCPT（10mg/d，ivgtt for3h，1to5days），LV（100mg/d，iv gtt for2h，1to5days），5-FU（750mg/d，iv gtt for6h，1to5days）and L-OHP（115～130mg/m 2 ，iv gtt for3h，1day）.The treatment schedule was recycled every21days，and patients were treated for3cycles.Results The total response rate was52.63%with1case CR and19cases PR.The major toxic effects were slight myelosupression，gas-trointestinal tract reactions and neuro-sensory toxicity.Conclusion HLFO is effective in the treatment of colorectal cancer，and its toxic reaction is tolerable.
Key words hydroxycamptothecine oxaliplatin combined chemotherapy colorectal cancer
近年来大肠癌的发病率在我国呈逐年上升的趋势，目前在我国大城市的发病率已居恶性肿瘤的第三位。由于对大肠癌的早期诊断率较低，导致手术切除率低，复发转移率高，联合化疗成为这部分病人的主要姑息治疗手段。亚叶酸钙（Leucovorin，LV）/氟尿嘧啶（Fluorouracil，5-FU）对大肠癌的确切疗效已得到业界的公认，成为大肠癌的经典化疗方案，但由于耐药的产生使其疗效下降。近年一些新的对大肠癌有效的抗癌药开始应用于临床。笔者对近年收治的部分大肠癌患者应用LV/5-FU联合草酸铂（Oxaliplatin，L-OHP）和羟基喜树碱（Hydroxycamptothecine，HCPT）的化疗方案进行联合化疗，将观察其近期疗效和毒副作用的结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 笔者将2000年1月～2004年10月收治的73例经病理证实为大肠癌患者纳入观察病例，此73例为初治或化疗结束6个月以上出现转移复发的患者，Karnofsky评分≥60分，预计生存期>3个月，血象、各脏器功能及心电图正常，治疗前有肝、肺、皮下组织、腹腔淋巴结和骨骼1个部位以上可测量转移病灶的Ⅳ期病人38例，用以评价近期疗效;其余为术后辅助化疗。1例病人因腹泻不能耐受，2周期后退出治疗，余均完成疗程，全部病例均观察其毒副作用。73例中男42例，女31例;年龄33～75岁，中位年龄53岁。
1.2 方法 HLFO方案:HCPT10mg静滴3h，1～5d;LV100mg静滴2h，1～5d;5-FU750mg静滴6h，1～5d;L-OHP115～130mg/m 2 静滴3h，1d;每3周为1周期，每周期化疗前后1周查血常规、肝肾功能、心电图，总共化疗218周期以评价毒副作用;3个周期为1个疗程，疗程结束后2周行X线、腹盆腔B超、CT、MR检查评价疗效。常规应用止吐药及口服升白细胞药，必要时应用集落细胞刺激因子（G-CSF）。
1.3 评价标准 近期疗效评价根据WHO实体瘤疗效评价标准进行客观疗效的判定，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR计算有效率。按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现及分级标准评定毒性，分为0～Ⅳ度;同时按草酸铂神经毒性专用分级法评定神经毒性:Ⅰ级，短时的感觉异常或感觉迟钝;Ⅱ级，感觉异常、感觉迟钝在周期间隔持续存在;Ⅲ级，感觉异常与感觉迟钝导致功能障碍。
2 结果
2.1 近期疗效 38例患者中CR1例，PR19例，SD11例，PD7例，总有效率（CR+PR）52.63%（20/38）;临床获益率（CR+PR+SD）81.58%（31/38）。除7例病情继续发展的患者外，其余患者化疗后临床症状均有不同程度减轻或消失，Karnofsky评分提高，生活质量得到一定的改善。其中，完全缓解的病例为1例皮下组织转移的患者，化疗前多部位皮下及皮肤转移病灶，化疗2周期基本消失;3周期后已经不能触及到皮肤及皮下结节。肝及淋巴结转移的患者疗效也较好，疗效最差的为骨转移患者，无PR病例。
2.2 毒副作用 73例患者共化疗218周期，主要毒副作用为骨髓移植、消化道反应及神经毒性，但多为Ⅰ～Ⅱ度毒副作用，患者基本上均能耐受，需要提出的是骨髓抑制和神经毒性在第3周期出现的几率要高于化疗初期。有1例因腹泻不能耐受而于2周期后终止化疗。见表1。
表1 HLFO方案的毒性反应 （略）
3 讨论
近年随着大肠癌发病率的增加，综合治疗在大肠癌治疗中越来越受到大家的重视;手术治疗仍然是大肠癌的首选治疗手段，因中晚期大肠癌存在高复发率和转移率，加上近年一些对大肠癌有效的新抗癌药问世，术后辅助化疗在大肠癌的治疗中占据着越来越重要的地位。羟基喜树碱其抗癌机制 ［1，2］ 主要是通过选择性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，干扰肿瘤细胞DNA复制，作用于DNA合成期，从而抑制肿瘤细胞的生长，与其它常用抗肿瘤药无交叉耐药性 ［3，4］ 。抗癌效果与肿瘤组织中拓扑异构酶含量呈正相关 ［5］ 。由于大肠癌中拓扑异构酶含量高，故其适用于大肠癌的化学治疗。草酸铂属于第3代铂类抗癌药物，在体外和（或）体内的临床前研究表明，草酸铂对多种肿瘤细胞有抑制作用，包括对顺铂耐药的细胞株，尤其对大肠癌细胞株有显著的抑制作用 ［6～8］ 。临床研究也显示该药对多种肿瘤有显著的抑制作用，并与绝大多数抗癌药具有相加或协同作用。草酸铂对氟尿嘧啶耐药的大肠癌患者仍有10%的有效率 ［9］ 。主要毒副作用为神经毒性，基础研究表明草酸铂引起神经毒性的发生机制可能与其作用于电压依从性Na + 通道或电压依从性K + 通道引起神经元兴奋性增高有关 ［10，11］ 。依据上面的情况，笔者对术后的大肠癌病人应用LV/5-FU联合HCPT和L-OHP的方案进行化疗，有效率52.63%，高于Giacchetti等报道 ［12］ LV/5-FU组和LV/5-FU联合L-OHP组的总有效率分别为12%和34%的结果。并且对有软组织、脏器、淋巴结转移患者的疗效优于骨转移的患者。毒副作用主要表现为骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发。其中骨髓抑制以轻、中度为主，且其发生及严重程度与化疗周期数成正相关，原因可能与化疗药对骨髓抑制的蓄积有关;神经毒性均有可逆性，多为给药后速发型对 寒冷敏感的感觉异常症状，也有在第3周期出现的感觉神经障碍，分析认为其与药物在体内蓄积有关，停止治疗后6个月内绝大多数患者的这一症状可以消失;本组神经毒性的发生率远较欧洲Ⅲ期临床报道的68% ［13］ 低，分析原因与笔者治疗中草酸铂的输注时间较长和用药期间嘱患者不接触冷物品有关。恶心、呕吐经化疗前应用止吐药大部分以轻度为主，患者均能耐受;腹泻发生率较低，其与羟基喜树碱和氟尿嘧啶关系密切;有部分肝转移的患者，其化疗前就存在肝功能异常，化疗期间有波动，不便对其进行评价;全部病例未出现肾功能改变。上述毒副作用患者基本上均能耐受，除1例因腹泻症状较重而终止化疗外，尚有几例患者化疗后白细胞过低需推迟下1周期化疗，余均不影响化疗的正常进行。近年来的基础及临床研究正在逐步扭转大肠癌化疗的局面，从单一的药物已走向3种药物的优化组合。草酸铂与LV/5-FU联合方案已成为大肠癌治疗的趋势用药，笔者尝试在此方案中加入羟基喜树碱以期进一步提高大肠癌的疗效。观察结果表明HLFO方案对大肠癌有较好的疗效，毒副反应可以耐受，可扩大观察病例数量，进一步观察此方案的价值。
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（编辑名 兰）
作者单位:101149北京市通州区潞河医院肿瘤内科