大剂量MTX加CHOP方案治疗进展性非霍奇金淋巴瘤的疗效分析

　　【摘要】  目的  探讨大剂量MTX加CHOP方案治疗在IPI分类中属于高中危的进展性NHL的效果。方法  自1999年10月～2002年7月间收治的27例进展性NHL患者，按IPI分类分为低危、低中危组（L/LI）和中高危、高危组（HI/H）两组；前者11例采用CHOP方案治疗，即CTX 600mg/m2静注，第1天；ADM 40mg/m2静注，第1天；VCR 1.5mg/m2静注，第1天；Pred 50mg/m2口服，第1～5天；每3周重复。后者16例再分为对照组7例，应用方案及药物同上；治疗组9例除应用药物完全同上外，则在化疗中第4天加用大剂量MTX 1.0～5.0g，静滴，仍每3周重复。结果  低中危组（L/LI）有效率是63.6%（7/11），对照组有效率为42.9%（3/7），治疗组有效率为77.8%（7/9），后两者差异有非常显著性（P＜0.01）；病例随访至2003年9月，中位生存期3组分别为8.3个月，9.6个月，6.5个月，可见治疗组优于对照组；1年生存率低中危者（L/LI）是63.6%（7/11），对照组为42.9%（3/7），治疗组则为72.3%（7/9），后两者差异有非常显著性（P＜0.01）。毒副作用主要有骨髓抑制、口腔黏膜炎等。结论  大剂量MTX加CHOP方案治疗按IPI分类中属于高中危的进展性NHL有着明显的疗效，毒性反应完全可以耐受。

　　【关键词】  大剂量甲氨蝶呤；进展性非霍奇金淋巴瘤；国际预后指数

　　Results of treatment with high-dose methotrexate and cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,prednisone for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma analyzed according to the international prognostic index

　　YANG Lei，ZHANG Yu-sheng，GU Zanuer，et al.

　　Department of Internal Medicine，Gansu Provincial Cancer Hospital，Lanzhou 730050,China

　　【Abstract】  Objective  To search the efficacy with high-dose methotrexate and cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,prednisone(CHOP) for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) with high-intermediate and high-grade (HI/H) of IPI.Methods  Twenty-seven patients with aggressive NHL from October 1999 to July 2002 were studied according IPI.They were assigned into two groups:eleven cases with low and low-intermediate(L/LI) risk group received CHOP regimen:CTX 600mg/m2,iv.on d1; ADM 40mg/m2,iv.on d1;VCR 1.5mg/ m2,iv,on d1;pred 50mg/m2,po,d1～5; repeated every 3 weeks.Seven of sixteen patients in the HI/H risk group received uniform therapy as control group; otherwise nine patients as study group received CHOP regimen with high-dose MTX,the dose limit was from 1.0g to 5.0g.Results  The response rate was 63.6%(7/11) in the L/LI risk group.Moreover the response rate was 42.9%(3/7) in the control group and 72.3%(7/9) in the study group respectively (P＜0.01).The median survival time was 8.3 months,6.5 months,9.6 months respectively.1-year survival rate was 63.6%,42.9%,72.3% respectively in three group.The side effects were myelosuppression and oral mucositis.Conclusion  The high-dose MTX and CHOP regimen for H/HI risk group aggressive NHL of IPI had conspicuous efficacy and toxin reaction is complete tolerance.

　　【Key words】  high-dose methotrexate;aggressive non-Hodgkin’s lymphoma;international prognostic index

　　    我国恶性淋巴瘤的不利因素多于欧美诸国，比如90%是非霍奇金淋巴瘤（NHL），且其中绝大多数是预后差的中高度恶性淋巴瘤，也就是进展性NHL。这部分疾病的治疗仍是临床棘手的问题，其病情发展快、预后差，目前国际上推荐的以蒽环类为主的联合化疗方案（CTX、ADM、VCR、Pred，即CHOP方案）也只能治愈其中的30%左右的患者。虽然临床分期对判断预后有很大价值，但仅限于此显然不够。为此，1993年，国际淋巴瘤协作组［1］进行了包括欧、美等16个肿瘤中心共2031例进展性NHL（工作分类F～I）的回顾性临床研究，通过多因素分析得出了5个临床预后指标，即国际预后指数（international prognostic index,IPI）：年龄、血LDH值、分期、结外侵犯和PS状态；并据此分为低危（危险指数为0或1），低中危（2），高中危（3），高危（4、5）四组。结果发现各组的完全缓解率（CR）、5年无复发生存率（RFS）及总生存率（OS）差异有显著性，因此，建议对中高危以上者应探索更为强烈地化疗方案，故积极探索更强更有效的治疗方案具有重要的临床意义。我科自1999年10月～2002年7月，采用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）加CHOP方案治疗进展性恶性淋巴瘤27例，取得了较好疗效，现报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  病例选择  我科1999年10月～2002年7月间收治的中高度恶性淋巴瘤患者（即工作分类F～I）24例，具体分别为：弥漫性大、小细胞混合型（F）5例，弥漫性大细胞型（G）11例，免疫母细胞型（H）1例，淋巴母细胞型（I）4例，小无裂细胞型（J）3例；另有2例外周T/NK细胞淋巴瘤，1例间变性大细胞淋巴瘤，目前认为这两种也属于进展性淋巴瘤。男18例，女9例；年龄12～68岁，中位年龄38岁；初治患者8例，复治患者19例。IPI是根据5个不同预后因素确定其危险因素的数目：即年龄≤60或＞60岁；临床分期Ⅰ、Ⅱ期或Ⅲ、Ⅳ期；结外病变≤1或＞2；LDH≤正常值或＞正常值；身体状况（ECOG）0、1或＞2；其危险因素数目分别为0和1。这样即分为4组：低危（0、1），低中危（2），高中危（3），高危（4、5）。本组按IPI分类：低危、低中危者11例；高中危、高危者16例，其中7例用CHOP方案设为对照组，而另9例采用含大剂量MTX的CHOP方案化疗，设为治疗组。化疗前均化验血常规、肝肾功能、LDH及心电图检查，身体状况按ECOG标准评分均≤3分。

　　1.2  治疗方法  低中危者和对照组采用CHOP方案治疗，即CTX 600mg/m2静注，第1天；ADM 40mg/m2静注，第1天；VCR 1.5mg/m2静注，第1天；Pred 50mg/m2口服，第1～5天；每3周重复。治疗组使用药物同上，仅在第4天加用大剂量MTX 1.0～5.0g静滴，中位用量3.0g，每3周重复。使用HD-MTX过程中，需口腔护理、水化利尿、碱化以及四氢叶酸解救等辅助处理措施。另7例CHOP治疗无效者在下一周期化疗中则采用了大剂量MTX加CHOP方案化疗，也取得了42.9%（3/7）的疗效。

　　1.3  疗效判断标准 

　　采用国际上通用的实体瘤疗效标准，即完全缓解（CR），指肿瘤完全消失，并持续4周；部分缓解（PR），指肿瘤两个最大垂直直径相乘的积减少50%以上，若为多个病灶则计算它们相乘的积的算术和；无变化（NC），指肿瘤两个最大垂直直径相乘的积减少不足50%或增大不超过25%；进展（PD），指肿瘤两个最大垂直直径相乘的积超过25%或出现新病灶。有效指CR+PR。全部病例均在完成同一方案的2个周期化疗后开始评价疗效，均采用体表测量，CT等客观检测方法。

　　1.4  统计学方法  疗效分析采用χ2检验，生存差异采用时序检验。

　　2  结果

　　低危、低中危组的有效率是63.6%（7/11），治疗组有效率为77.8%（7/9），对照组有效率为42.9%（3/7），后两者之间差异有显著性（P＜0.05）；病例随访至2003年9月，中位生存期3组分别为8.3、9.6、6.5个月，可见治疗组优于对照组；1年生存率低中危者（L/LI）是63.6%（7/11），治疗组则为77.8%（7/9），对照组为42.9%（3/7），后两者之间差异有非常显著性（P＜0.01）。毒副作用主要有骨髓抑制、口腔黏膜炎、恶心、呕吐等，治疗组有3例发生Ⅲ度口腔黏膜炎，5例发生Ⅲ度骨髓抑制，但经过化疗前、后的辅助性用药和积极对症治疗，均顺利完成治疗，全部病人均可以耐受，无一例因毒性反应终止治疗。

　　3  讨论

　　进展性NHL病情发展快、预后差是临床上治疗的难点，目前国内外对进展性NHL且IPI又属于高中危和高危者的治疗方案尚无标准可循，故积极探索更为强烈和有效的方案有着重要的临床意义。1997年Aydin报道［2］，CHOP方案治疗40例中高度恶性NHL，病例按IPI分类，结果发现低危、低中危者CR率为91.3%（21/23），而中高危、高危者CR率仅为29.4%（5/17）；2年OS分别为52.1%,11.7%；统计学显示两者差异有显著性，提示CHOP对中高危以上的进展性NHL无明显疗效，应探索更强的治疗方案。国内马一盖报道［3］了31例中高度恶性NHL采用CHOP方案回顾性分析，结果显示，低中危组（L/LI）与高中危组（HI/H）的CR率分别为76%（16/21），30%（3/10）；1.5年OS分别为75.89%,20%；前者5年OS为59.15%，后者生存尚未满5年，建议CHOP方案仍是低危组首选方案，但不适宜高危组。勇威本［4］报道了37例面部中线鼻和鼻型NK/T细胞淋巴瘤采用CHOP初治的回顾性治疗结果，这类淋巴瘤目前已归于进展性NHL，其中10例达到CR则继续进行6个周期的化疗（普通组）；而余27例未能达到PR或进展（难治组），这组病例多属IPI分类中的中高危者（HI/H），有14例采用含左旋门冬酰胺酶（L-ASP）为主的联合化疗，另13例采用非L-ASP的化疗（如VP16、Ara-C、DDP、IFO等）；结果总CR率在普通组是100%，难治组是26%（P＜0.005）；难治组中含L-ASP组CR率是50%，而非L-ASP组无CR者，研究提示本病初治可首选CHOP方案加放疗，而难治者应选择含L-ASP为主的挽救化疗。同样我们的研究也提示对于进展性NHL的难治性患者，按IPI分类属于高中危者显然采用更为强烈的HD-MTX加CHOP方案治疗效果更好。总之，对于按IPI分类属于高中危组的进展性NHL的治疗，探索更为强烈的有效方案是具有重要临床意义的，我们的研究结果与国内外报道结果是基本相似的，当然本组病例数较少且远期疗效仍在观察中，需进一步研究。

　　【参考文献】

　　＋1  Shipp MA，Harrington DP，Anderson JR，et al.The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project：a predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma.N Eng J Med，1993，329（14）：987-994.

　　2  Aydin F.Results of treatment with cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine and prednisone(CHOP) for non-Hodgkin’s aggressive lymphoma analyzed according to the International Prognostic Index.J Chemother，1997，9（6）：446-451.

　　3  马一盖，徐韶华.CHOP为主的化疗方案治疗中高度恶性非霍奇金淋巴瘤疗效评价.白血病·淋巴瘤，2001，10（6）：346-348.

　　4  勇威本，郑文，张运涛，等.中线鼻和鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤的治疗探讨.中华医学杂志，2001，81（13）：773-775.

　　　作者单位： 730050 甘肃兰州，甘肃省肿瘤医院内一科

　　　(编辑：苜  紫)