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【摘要】 目的 评估丙戊酸快速静滴控制癫痫持续状态（SE）的有效性和安全性。方法 收集和分析63例接受过静脉滴注丙戊酸治疗的癫痫持续状态患者资料，包括：一般资料、SE病因、合并症、治疗时间、先前抗癫痫药物（AED）的使用、丙戊酸制剂（VPA）静脉滴注的浓度和速度，安全性和有效性。结果 VPA对SE总有效率为63.3%，治疗开始时间和合并症是疗效强有力的预测因子。患者能很好地耐受快速静脉使用VPA。结论 快速静脉使用VPA治疗癫痫持续状态是有效和安全的。
【关键词】 丙戊酸；癫痫持续状态；快速静脉使用
Clinical research of rapid IV administration of valproic acid for status epilepticus
CHU Xu-hua,XU Zhu-qing,WANG Guo-xiang.
The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China
【Abstract】 Objective To valuate efficacy and safty of rapid IV administration of valproic acid for status epilepticus.Methods The authors reviewed 63 patients (30 men) with SE treated with IV VPA (average dose,31.5mg/kg).Analysis of demographic,clinical,and treatment information was made.Results The overall efficacy of VPA in SE was 63.3%,with time to treatment and comorbidity being strong predictors.Rapid administration of VPA was well tolerated.Conclusion Rapid IV administration of valproic acid for status epilepticus is efficacious and safty.
【Key words】 valproic acid;status epilepticus;rapid IV administration
尽管新抗癫痫药物（AEDs）不断出现，癫痫持续状态（SE）的治疗与预后仍未改变［1，2］，新的治疗策略的探究势在必行。丙戊酸制剂（VPA）作为一种广谱的抗癫痫药物，临床上用于控制癫痫发作已取得非常好的效果，但用于中止SE的临床研究报道较少，我们在这一方面进行了一些研究，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 所有患者均为1998～2004年我院急诊和住院的SE患者，均接受过静脉滴注丙戊酸治疗。75例患者资料被收集。12例患者由于AED剂量、治疗开始时间等资料不全而被剔除。63例入选，女33例（平均50.5岁），男30例（平均57.4岁）。
1.2 方法 VPA因以下原因而被选用：（1）其他AEDs疗效不佳或过敏；（2）其他AEDs加重患者意识障碍；（3）以肌阵挛为特征的SE。收集资料包括：一般资料、SE病因、合并症、治疗时间、先前AED的使用、VPA静脉滴注的浓度和速度、安全性和有效性。有效性被定义为SE发作停止并无需添加其他AED来控制发作至少持续12h以上。安全性的评估包括局部耐受性（烧灼感、疼痛和注射部位的静脉炎）和全身耐受性（血压、心率和呼吸）。
1.3 统计学方法 统计分析包括χ2检验和对数回归分析（用于组间比较治疗时间、合并症的影响和VPA剂量）。
2 结果
2.1 有效性 VPA对SE总有效率为63.3%，治疗开始时间和合并症是疗效强有力的预测因子。
2.2 治疗开始时间 60例患者按AED治疗开始时间分为3组：A组（＜4h）15例，B组（4～24h）28例，C组（＞24h）17例。χ2检验显示A组与C组、B组与C组差异有显著性（A-C：P=0.0013，B-C：P=0.013）（见图1）。
注：丙戊酸（浅黑柱）和先前AEDs（黑柱）在不同时间段使用后，癫痫持续状态被控制后的患者百分比
图1 基于治疗时间的有效率（略）
2.3 VPA剂量和浓度 VPA剂量为10～78mg/kg（平均31.5mg/kg)，剂量与疗效间差异无显著性（P=0.98）。由于血样本在不同的时间段被采取，基于VPA血浓度（56～278μg/ml)的疗效评估无意义。
2.4 合并症的影响 为评价合并症对疗效的影响进行了简单的分级（0～3级），有下列情形之一的为1级：基础合并症（如高血压、糖尿病），血压不稳定（需用升压药维持），ICU监护。高分的合并症显示低疗效（P=0.0028）。逻辑回归分析显示合并症是强有力的疗效预测因子（P=0.01），治疗开始时间也是有意义的疗效预测因子（P=0.07），VPA的剂量对疗效的影响无意义（见图2）。
图2 基于合并症积分（CMS）的有效率（略）
2.5 治疗顺序 在SE被控制时，VPA在14例患者中为第一选用的AED，20例为第二选用，19例为第三选用，8例为第四或第五选用，2例AED选用的次序不清楚。VPA选用的次序并不能改变疗效（尽管存在有疗效增加的趋势）（见图3）。
图3 丙戊酸使用顺序与疗效比较（略）
2.6 耐受性 快速静滴VPA能很好地被耐受。VPA不稀释静滴45例（＞500mg/min），7例（200～500mg/min)，10例（＜200mg/min)。所有患者在注射局部均未出现刺激征象。3例患者出现低血压，其中2例有血压不稳定合并症。
3 讨论
1996年FDA首次批准VPA静脉制剂用于控制SE，初始规定的滴速为20mg/min［3］。虽然早期的研究证实了VPA静脉使用的安全性，但是慢的滴速限制了VPA在控制SE的使用［4，5］。最近5年中，已有研究表明VPA快速静滴的安全性，滴速高达6mg/(kg·min)［3,4,6］，负荷量达45mg/kg［5］，有效率为66%～100%［4，7，8］。这些研究均显示快速静滴控制SE的有效性。
本组研究显示VPA在控制SE发作的疗效达63.3%，更重要的是当它被第二、第三甚至第四、第五选用时仍然有效。这种矛盾的结果可能是由于VPA与其他AEDs协同作用的结果。12例患者（19.0%）因记录不全被剔除，可能会导致结果的偏差。假设这12例患者疗效为零，总疗效率就会下降到53.3%，仍然值得我们进一步的研究。
我们的研究也证实快速静脉使用VPA能被患者很好地耐受。没有明显的血压、心率、呼吸和意识水平的改变。45例患者接受VPA静滴，滴速高达500mg/min或更高，仅3例出现短暂轻微的不良反应。这些结果支持VPA快速静脉使用。
虽然SE的VPA治疗有广阔的前景，但有几个问题仍然存在：（1）VPA的疗效是否优于或近似于其他AEDs？VACS［2］强调常规治疗的有限疗效和妥协的安全性。SE的中止在抽搐明显的SE（OSE）中仅占55%，在抽搐不明显的SE（SSE）中仅占15%。继续增加AEDs获益很少，50%的SSE和15%的OSE为顽固性的。其他研究也报道了相似的难治率［9］。（2）当联合用药后期选用VPA时，VPA与其他AEDs更有优越性吗？本组研究发现VPA被第二、第三甚至第四、第五选用时仍然有效；这与VACS观点不同［2］，可以被解释为VPA与其他AEDs协同作用的结果，尽管不排除有选择的偏见性。（3）VPA的安全性是否优于或近似于其他AEDs？VACS认为不同治疗方案的副作用是相似的［2］。目前没有配对的VPA与其他AEDs比较研究，从有限的资料来看，更支持VPA的安全性。（4）VPA在OSE和SSE中疗效有差别吗？VACS研究显示AEDs（氯硝安定、苯巴比妥和苯妥英钠）疗效在OSE中达43.6%～64.9%，在SSE中达7.7%～24.2%。而本组研究发作类型未细分，很难回答这个问题。
快速静脉使用VPA的有效性和安全性更支持在与抽搐有关的急诊情况包括SE时使用它。更重要的是，VPA在作为二、三线使用时仍然有效。至于VPA对各种具体发作类型SE的疗效还需进一步的研究。
【参考文献】
1 Lowenstein DH,Alldredge BK.Current concepts:status epilepticus.N Engl J Med,1998,338:970-976.
2 Treiman DM,Meyers PD,Walton NY,et al.A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus.Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study Group.N Engl J Med,1998,339:792-798.
3 Ramsay RE,Cantrell D,Collins SD,et al.Safety and tolerance of rapidly infused Depacon.A randomized trial in subjects with epilepsy.Epilepsy Res,2003,52:189-201.
4 Hodges BM,Mazur JE.Intravenous valproate in status epilepticus.Ann Pharmacother,2001,35:1465-1470.
5 Wheless JW,Venkataraman V.Safety of high intravenous valproate loading in epilepsy patients.J Epilepsy,1998,11:319-324.
6 Venkataraman V,Wheless JW.Safety of rapid intravenous infusion of valproate loading doses in epilepsy patients.Epilepsy Res,1999,35:147-153.
7 Sinha S,Naritoku DK.Intravenous valproate is well tolerated in unstable patients with status epilepticus，Neurology,2000,55:722-724.
8 Yu KT,Mills S,Thompson N,et al.Safety and efficacy of intravenous valproate in pediatric status epilepticus and acute repetitive seizures.Epilepsia,2003,44:724-726.
9 Delorenzo RJ,Waterhouse EJ,Towne AR,et al.Persistent nonconvulsive status epilepticus after the control of convulsive status epilepticus.Epilepsia,1998,39:833-840.
（编辑：吴 莹）
作者单位： 210029 江苏南京，南京医科大学第一附属医院神经内科