不稳定型心绞痛的药物治疗

    不稳定型心绞痛(UA)是因不稳定的冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血小板聚集、血栓形成所致的急性心肌缺血综合征，属急性冠状动脉综合征(ACS)范畴，是心血管内科常见的临床急重症，因其易发展为急性心肌梗死甚至猝死，近年越来越受到心内科医生的关注。大部分患者经过正规合理的治疗可以明显控制症状、减少并发症、减少心血管不良事件的发生、改善预后，因此早期识别、合理治疗具有非常重要的临床意义。结合文献资料及2002年美国心脏学会/美国心脏协会(ACC/AHA)修订的不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)治疗指南，现将不稳定型心绞痛的治疗简述如下。

    1  一般治疗

    目前已趋向将劳力性心绞痛以外的缺血性胸痛统称为不稳定型心绞痛，此类患者病变不稳定，进展至心肌梗死的危险性较大，必须予以足够重视［1］。不稳定型心绞痛患者早期均需严格卧床休息，病情平稳后可适当活动，清淡易消化饮食，勿暴饮暴食，保持情绪稳定以及大便通畅，戒烟戒酒，保证充足睡眠，对于有紫绀、呼吸困难或心绞痛频繁发作者给予吸氧，定期记录18导联心电图，监测生命体征，开放静脉通道。对于高危患者应进行心电、血压、呼吸的连续监测，配备除颤器。同时积极控制冠心病的易患因素如糖尿病、高脂血症等。积极寻找可能存在的增加心肌耗氧量的因素，如心动过速、甲状腺功能亢进、心功能不全、贫血、发热、感染、高血压等，并尽可能给予控制或去除。对于合并高血压的患者原则上应该尽量把血压控制在120/80 mm Hg左右，但应缓慢降压而且不同的患者血压控制目标可能不同，避免过度降压，以免降低冠状动脉灌注压，加重心肌缺血而导致病情变化。糖尿病是不稳定型心绞痛患者的一个独立危险因素，合并糖尿病的患者必须严格控制血糖，必要时可以使用胰岛素，但应避免发生低血糖，因为发生低血糖时交感神经兴奋，儿茶酚胺分泌增加，将增加心肌耗氧量，有可能使病情恶化，甚至诱发心肌梗死。并发阵发性室上性心动过速或阵发性心房颤动等室上性快速心律失常的患者，往往在心动过速发作时诱发心绞痛发作，心动过速发作时如条件许可应及时转复窦性心律，不能及时转复窦性心律的房颤患者应静脉用药控制心室率，平时积极服药预防心动过速发作。对于夜间反复发作的心绞痛，应仔细询问病史、体检以及进行必要的检查了解是否存在左心功能不全，对于伴有左心功能不全的患者加用利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂往往可收到意想不到的效果，但应避免过度使用利尿导致血容量不足，血压降低，减少冠状动脉灌注而加重病情，还要注意监测血压，部分患者反复夜间心绞痛发作是由于晚间服用降压药及硝酸盐制剂剂量偏大导致夜间血压偏低而减少冠状动脉灌注所致，对此类患者则应减少晚间药物剂量。

    2  硝酸酯类药物的应用

    对于无禁忌证的患者给予静脉点滴硝酸盐制剂。本类药物可以扩张周围血管、减少左心室舒张末期容积及压力，降低心脏前后负荷，从而降低心肌耗氧量，并可以扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，抑制血小板的聚集，从而控制心肌缺血症状。可以选用硝酸甘油静脉点滴或微量泵泵入，从10 μg/min开始逐渐增加剂量，同时监测心率及血压，一般情况下不超过100 μg/min。剂量过大可导致反射性心动过速及低血压，从而增加心肌耗氧量以及降低冠状动脉灌注压，抵消其有益的治疗作用，甚至加重病情。持续应用24 h以上大多会产生耐药性，可能需要定期增加剂量以维持疗效，病情平稳后可以改为口服制剂并采用不产生耐受性的硝酸酯类给药方法。对于心绞痛急性发作并已应用足量硝酸甘油而症状仍不能缓解者，则及时静脉或皮下注射硫酸吗啡，除非有禁忌证。吗啡具有抗焦虑、止痛、降低心率及血压等效应，可以进一步降低心肌耗氧量，对不稳定型心绞痛患者具有潜在益处。低血压和呼吸抑制是主要副作用，对于吗啡过量引起的呼吸抑制可以静脉应用纳洛酮予以纠正。

    3  β受体阻滞剂的应用

    对于无禁忌证的患者尽早给予β受体阻滞剂治疗。β受体阻滞剂通过阻滞β1受体，可以减慢心率、降低血压、降低心肌收缩力而减少心肌耗氧量，同时通过减慢心率、延长舒张期、增加冠状动脉血流，故可以有效控制心肌缺血症状。经大量循证医学试验证实，β受体阻滞剂的治疗可以明显降低不稳定型心绞痛患者急性心肌梗死的发生率，降低死亡率，改善预后。治疗目标应该使患者静息状态下心率控制在50～60次/min。常用药物有倍他洛克等，高危患者首先静脉使用，后改为口服，其他患者可以直接口服，一般从小剂量开始，视患者临床耐受情况逐渐缓慢增加剂量，直至达到目标剂量或患者最大耐受剂量。禁忌证为血容量不足、病态窦房结综合征、严重心动过缓、严重心功能不全、支气管哮喘、二度以上房室传导阻滞、低血压、P-R间期大于0.24 s、严重外周血管疾病、1型糖尿病等。β受体阻滞剂降低心肌收缩力，可导致左室舒张末期容积及压力增加，尤其是存在左心收缩功能不全的患者，从而增加心肌耗氧量，部分抵消其治疗作用，和硝酸盐制剂合用可以相互抵消各自不良作用，起协同作用。对于不能应用β受体阻滞剂或静息性心绞痛考虑发作主要系冠状动脉痉挛所致的患者，可以使用能减慢心率的钙离子拮抗剂代替，避免使用短效的二氢吡啶类钙离子拮抗剂如硝苯地平，以防引起反射性心动过速，增加心肌耗氧量而加重病情。变异型心绞痛是一种特殊类型的心绞痛，发作时心电图显示部分导联ST段抬高，主要系冠脉痉挛所致，应结合患者临床情况以及动态观察心电图演变，必要时行心肌酶学检查，以免误诊为急性心肌梗死而错误地给予溶栓治疗，应该避免单独应用β受体阻滞剂以免诱发及加重冠脉痉挛，可以应用钙离子拮抗剂以防止冠状动脉痉挛，但此类药物虽可缓解症状，但目前尚无足够证据证实可以阻止不稳定型心绞痛患者急性心肌梗死的发生及降低死亡率。对于治疗效果不佳的患者尚应注意是否药物剂量不足，如β受体阻滞剂的治疗效应是在β受体被充分阻滞后显现的，如患者静息状态下心率仍较快，表示β受体阻滞剂用量不足，加大剂量后可望控制症状。

    4  抗凝抗血小板治疗

    相当一部分不稳定型心绞痛患者出现症状或症状恶化前冠状动脉狭窄并不是十分严重，甚至狭窄小于50%，其主要的病理生理机制是在冠状动脉粥样硬化的基础上，因为粥样硬化斑块不稳定导致斑块内出血、斑块破裂、血小板聚集、血栓形成、冠状动脉痉挛等导致冠状动脉狭窄在短期内急剧加重，极少数患者甚至冠状动脉管腔完全闭塞，抗血栓治疗可以防止冠脉内血栓进一步扩展，启动机体内源性溶栓系统，减轻冠状狭窄，因此抗血栓治疗对于阻止疾病进展为死亡、急性心肌梗死，降低病死率是非常重要的，具体治疗强度视患者临床情况而定。阿司匹林、肝素及血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的联合治疗是目前最为有效的治疗。抗血小板治疗首选药物为阿司匹林，一般剂量为每日75～325 mg，75岁以上患者可适当减少剂量。对于过敏或因严重的胃肠道反应而不能使用阿司匹林的患者，可以改用噻吩吡啶类药物(氯吡格雷或噻氯吡啶)。氯吡格雷和噻氯吡啶抑制二磷酸腺苷(ADP)介导的血小板激活，而阿司匹林是通过抑制血栓素A2达到抗血小板聚集的作用，二者合用可起协同抗栓作用，已有临床试验证实阿司匹林和氯吡格雷合用可以明显降低ST段不抬高的ACS患者心肌梗死和死亡的发生率，虽然出血风险增加，而危及生命的出血发生率并无显著增加［2］。2002年ACC/AHA修订的UA/NSTEMI治疗指南中氯吡格雷被推荐用于全部不稳定型心绞痛及非ST段抬高心肌梗死患者，除5～7天内计划施行冠状动脉旁路移植术(CABG)者。噻氯吡啶的主要副作用为腹痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应及粒细胞减少症，罕见的还有血栓性血小板减少性紫癜，因此用药期间应该监测血常规。氯吡格雷为新一代ADP拮抗剂，副作用比噻氯吡啶少，耐受性好，而且起效快，目前已在临床广泛应用。阿司匹林合用普通肝素(UFH)或低分子量肝素(LMWH)和单用阿司匹林的对比试验结果显示，联合治疗第一周的死亡率及心肌梗死发生率降低50%～60%，故在抗血小板治疗的基础上应该加用肝素治疗。LMWH治疗不稳定型心绞痛的效果并不亚于UHF，而且ESSENCE试验和TIMIⅡB试验甚至显示依诺肝素优于LMWH，而且LMWH可皮下注射，使用方便；很少发生血小板减少症，副作用少；出血发生率低，不需实验室监测部分活化的凝血活酶时间(APTT)，因此目前LMWH正逐渐代替UFH在临床上应用于不稳定型心绞痛患者［3］。对于高危患者及计划导管检查和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者，在阿司匹林和肝素基础上应该给予一种血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂；也可以在PCI之前给予血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。

    5  他汀类调脂药的应用

    近年多项循证医学临床试验表明不稳定型心绞痛患者早期应用他汀类调脂药强化治疗可以明显降低心血管不良事件的发生率，而且使用他汀类调脂药早期(30天左右)即可显现其有益的治疗作用，而此时血胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平并无显著下降，因此其治疗不稳定型心绞痛的机制除降低TC及LDL-C外，尚有其他的非降脂方面的有益作用，包括抗炎、改善内皮细胞功能、稳定粥样斑块、抗血栓等，故不稳定型心绞痛患者入院后均应早期给予他汀类药物治疗，除非有明显禁忌证。如患者TC及LDL-C明显偏高，为尽快降低TC及LDL-C，首选阿托伐他汀，因为阿托伐他汀降脂效果最为明显，否则以普伐他汀为首选，普伐他汀在非降脂方面的益处在他汀类药物中最佳［4］。治疗目标一般应将血LDL-C控制在100 mg/dl以下，最好在70 mg/dl以下［5］。他汀类药物的主要副作用为肝功能损害及肌病，因此用药期间应该定期复查肝功能及肌酸激酶，并注意患者有无乏力、肌肉疼痛、压痛等症状，一般情况下血谷丙转氨酶、谷草转氨酶超过正常值上限的3倍或血肌酸激酶超过正常值上限的10倍即应该停药，由于此类药物主要经肝CYP-450系统代谢，如同时合用抑制CYP-450的药物，将明显增加发生肝病的危险性，应尽量避免。

    2002年ACC/AHA关于UA/NSTEMI治疗指南建议，对高危患者宜选择早期有创策略。因此对于高危的不稳定型心绞痛患者宜尽早行选择性冠状动脉造影检查，合适病例行PCI或CABG，以尽可能有效缓解症状，提高活动耐力，改善生活质量，避免心血管不良事件的发生。

【参考文献】
  1 叶任高，陆再英.内科学，第6版.北京:人民卫生出版社，2004，281-283.

2 胡大一.急性冠状动脉综合征最新处理策略.合肥:安徽科学技术出版社，2003，8-16.

3 黄元铸，胡大一.急诊心脏病学.南京:江苏科学技术出版社，2003，63-68.

4 张文博.心血管药物应用的新进展.北京:人民卫生出版社，2002，255-275.

5 胡大一，马长生.心脏病学实践2004——规范化治疗.北京:人民卫生出版社，2004，630-637.

作者单位：234011 安徽宿州，宿州市皖北煤电集团总医院