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【摘要】 目的 临床评价HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）苯那普利联合治疗，对糖尿病肾病（DN）尤其是对血脂正常的糖尿病肾病（DN）的防治效果，并探讨相应机制，为临床早期防治DN提供循证医学资料。方法 采用随机对照，临床观察到辛伐他汀和ACEI类药物对有血压、血脂升高的DN患者尿转移生长因子β1（TGF-β1）、层粘联蛋白（LAM）、IV型胶原（CIV）、尿微量白蛋白排泄率及糖化血红蛋白（HbA1c）等的影响。结果 辛伐他汀和苯那普利能降低DN患者尿TGF-β1、LAM、CIV以及尿微量白蛋白的排泄率。 结论 辛伐他汀和苯那普利有抑制肾脏TGF-β1表达，减轻细胞外基质过度聚集，缓解蛋白尿持续性增加的作用。
【关键词】 HMG-CoA还原酶抑制剂；转化生长因子β；层粘联蛋白；IV型胶原；苯那普利
［中图分类号］ R587.1 ［文献标识码］ B ［文章编号］ 1681-6676（2010）02-0092-03
随着我国生活水平的日益提高和人口老龄化，糖尿病的发病率不断上升，其严重并发症之一-糖尿病肾病（DN）已成为终末期肾病（ESRD）主要发病因素，因此DN的早期防治至关重要。而传统意义上的控制血糖，仅能延缓部分DN患者的病情发展。他汀类（statins）药物是一类（HMG-CoA）还原酶抑制剂，苯那普利是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），二者临床上用于治疗高胆固醇血症和高血压，在降低胆固醇和血压的同时，接抑血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）活性，可减少DN尿蛋白量，抑制细胞外基质形成，并且可直接抑制肾小球系膜细胞TGF-β的表达。笔者应用辛伐他汀和苯那普利联合治疗100例糖尿病肾病，取得较好疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 实验对象 对照组：随机选择50例DN患者，予以常规控制血糖、血压、血脂治疗，均未使用他汀类药物和血管紧张素转化酶抑制剂。辛伐他汀和苯那普利联合治疗组：选择50例2型糖尿病肾病患者（24h尿白蛋白定量30～300mg）,为血压、血脂异常组。使用辛伐他汀20mg/d、苯那普利10mg/d联合治疗。测所有组别患者的平均动脉压、血糖、糖化血红蛋白、血脂、24h尿蛋白定量、尿白蛋白/肌酐比值、尿转化生长因子β1（TGF-β1）、IV型胶原、层粘蛋白，为期6个月和12个月。
1.2 试验方法
1.2．1 TGF-β1测定 采用ELISA方法。
1.2．2 层粘连蛋白测定 放射免疫分析法。
1.3 统计学处理 所有数据均用均数±标准差表示，用SPSS10.0分析，多组间比较，用One-way ANOVA分析，P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 血脂、血压正常组 辛伐他汀和苯那普利治疗3个月时尿蛋白总量、尿TGF-β1、IV型胶原、层粘蛋白降低（P<0.05），治疗6个月后，尿蛋白总量、尿TGF-β1、IV型胶原、层粘蛋白降低更加明显（P<0.005）。且患者血脂、血压亦控制正常，血糖亦控制稳定。对肝功能无明显影响。肾功能无恶化趋势，Ccr有上升趋势。
2.2 血脂、血压异常组 辛伐他汀和苯那普利治疗3个月时尿蛋白总量、尿TGF-β1, IV型胶原、层粘蛋白降低明显（P<0.05）,治疗6个月后，尿蛋白总量、尿TGF-β1、IV型胶原、层粘蛋白降低更加明显（P<0.005）。且患者血脂、血压亦控制正常，血糖亦控制稳定。对肝功能无明显影响。肾功能无恶化趋势，Ccr有上升趋势。
2．3 对照组 对照组6个月时尿TGF-β1、IV型胶原、层粘蛋白有升高趋势，12个月后，尿TGF-β1、IV型胶原、层粘蛋白升高更加明显（P<0. 05）。其他各项指标变化不大。
3 讨论
DN主要的发病机制有：(1)糖代谢异常：糖尿病患者血糖显著升高，并由此导致肾脏的高葡萄糖代谢。其主要原因是，肾细胞葡萄糖转运体1(GlutⅠ)活性增强，以及肾组织细胞胰岛素受体的数目和亲和力增加。胞内高糖而引起的各种损伤导致介质过多，如IGF-l、TGF-β1、AngⅡ等，这些介质又促进Glutl表达活性增强，使更多葡萄糖进入胞内。高糖代谢紊乱主要通过晚期糖基化终末代谢产物(AGEs)、多元醇通路的激活、二酰甘油-蛋白激酶C途径激活(DAG-PKC)三条途径损害肾脏。(2)肾脏因素：主要表现为细胞外基质生化异常，如赖氨酸羟化酶活性增加引起胶原蛋白赖氨酸残基羟化而导致的基质蛋白过度交联，IV型胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白等细胞外基质蛋白的过度沉积，以及构成肾小球阴电荷屏障的主要成分硫酸乙酰肝素合成的下降，以上病理生理过程均与转化生长因子-β1(TGF-β1)表达上调有关。(3)血流动力学异常：主要表现为持续肾小球高滤过和肾小球内高压，此机制主要由肾素-血管紧张素系统(RAS)活性增高所介导，阻断此病理过程的主要方法是使用血管紧张素转换酶抑制剂，此方法已被多年的实验和临床研究所证实。(4）脂代谢紊乱：主要表现为血甘油三酯(TG)、胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及载脂蛋白B(ApoB)的显著升高，它们共同加重了肾小球硬化。在糖尿病肾病的发病过程中，转化生长因子-β1（TGF-β1）及血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）起着关键的作用。高糖环境下，糖尿病患者肾细胞葡萄糖转运体-1 （Glut-l）活性增强，后者导致胞内持续高糖，促进了AngⅡ、TGF-β1等的过度表达[1]。AngⅡ在激活肾素-血管紧张素系统（RAS），直接导致肾脏血流动力学异常的同时，也是一种重要的生长因子，具有刺激TGF-β1表达，促进IV型胶原合成等作用。而TGF-β1可促进肾脏细胞增殖，诱导细胞外基质（ECM）的合成，是导致肾脏IV型胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白等过度沉积主要原因。Kasiske等认为[2]，TGF-β1可看作是AngⅡ导致DN过程中的下游因子。因此，同时阻断AngⅡ和TGF-β1的生物学活性将有助于提高目前DN的治疗效率。
综上所述，他汀类药物及ACEI类药物有着调脂及降压之外的作用，能够延缓DN的进展。
【参考文献】
1 Wolf G. Link between angiotensin II and TGF-β in the kidney. Miner Elect Metab, 1998, 24: 174.
2 Kasiske B, Donnell M, Garvis W, et al. Logic treatment of hyperlipidemia reduces glomerular injury in the rat 5/6 nephrectomy model of chronic renal failure. Circ Res, 1988, 62:367-374.