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【摘要】 目的 研究胃肠道肿瘤术后腹腔化疗较之传统静脉全身化疗的优势。方法 比较6年来胃肠道恶性肿瘤患者根治术后行腹腔化疗（86名）和静脉化疗（81名）的复发率，生存率的差异。结果 腹腔化疗组患者1、2、3年无瘤生存率分别为83.6%、75.4%和71.1%，疗效明显优于静脉化疗组的1、2、3年无瘤生存率69.1%、56.8%和46.9%（P<0.05），两组肿瘤3年腹腔内复发率分别为21.2%和43.2%，差异具有显著性（P<0.01）。结论 作为胃肠道恶性肿瘤根治术后辅助化疗方法，腹腔化疗优于静脉全身化疗，对于减少腹腔内复发有显著效果。
关键词 胃肠道 恶性肿瘤 腹腔化疗
Intraperitoneal chemotherapy for gastrointestinal cancer，A clinical research.
Wang Tianxiang，Yuan Jianming，Jin Zhiming，et al.
Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Second Medical University，Shanghai200020.
【Abstract】 Objective To investigate the benefit ofintraperitonealchemotherapy（IPCT）compared to intraˉvenous chemotherapy（IVCT）after curative operation for malignant diseases of gastrointestinal system.Methods Data of167cases of advanced gastrointestinal cancer after curative operation fromMay1998to Dec2003were reviewed.86cases underwent intraperitoneal Chemotherapy.The rest underwent intravenous chemotherapy.The recrudescence rate，survival rate were evaluated.Results In the IPCTgroup，with the1，2and3years survival rates were93.2%，85.5%and80.8%respectively，evidently higher than those of group，81.5%，70.4%and61.7%（P<0.05）.And the1，2and3years disease-free survival rates were83.6%，75.4%and71.1%respectively，also evidently higher than those of the IVCT group，69.1%，56.8%and46.9（P<0.05）.And the Intraperitoneal recurrence rate of these two groups，including the recurrence of liver，peritoneum and the primary location，is21.2%and43.2%（P<0.01）.Conclusion Intraperitoneal chemotherapy is a better way for patients with gastrointestinal cancer after operation as an adjuvant chemotherapy method.Key words gastrointestinal malignant tumor intraperitoneal chemotherapy
消化道恶性肿瘤是临床最常见的恶性肿瘤，目前手术切除仍是治疗消化道肿瘤的首选方法，但对进展期胃肠道恶性肿瘤，尤其是已侵及浆膜层的胃肠道恶性肿瘤，虽然目前在手术的方式、淋巴结的清扫范围上都日趋合理和完善，然而根治手术后仍有较高的复发率，最常见的复发和转移部位是切除部位，肝脏和腹膜表面，有文献报道上述部位的复发率占总复发率的90%以上。传统静脉全身化疗效果并不尽如人意，且副作用大。腹腔化疗（Intraperiˉtoneal chemotherapy，IPCT）直接作用于上述复发和转移部位，对预防胃肠道恶性肿瘤根治术后复发有一定作用，且副作用小，是近年来国内外研究的热点之一。
1 资料与方法
1.1 临床资料 回顾1998年3月～2003年12月进展期消化道恶性肿瘤根治术后病例共167例，均经病理证实为侵及浆膜层以上者。按所实施的化疗方案分为两组，腹腔化疗组86例，静脉化疗组81例。腹腔化疗组中男48例，女38例，年龄28～81岁，平均60.0岁（胃癌35例，结直肠癌51例;其中淋巴结阳性58例，淋巴结阴性28例）;静脉化疗组中男47例，女34例，年龄30～85岁，平均60.2岁（胃癌30例，结直肠癌51例;其中淋巴结阳性56例，淋巴结阴性25例）
1.2方法腹腔化疗于手术后1周内开始，化疗前行腹腔穿刺，留置Arrow导管，每天予5-Fu0.5g+CDDP20mg+NS1000ml腹腔滴注，半小时内完成。CF0.2静脉点滴，5天为1个疗程，每月1次，共行4～6次。腹腔穿刺点原则上取手术反方向，即上腹部手术者取下腹部，左腹部手术者取右腹部，以避开手术粘连区域，减少穿刺风险。
1.3 统计学方法 统计1、2、3年生存率，肿瘤转移及腹腔内复发率，两组之间进行比较。科研数据采用SAS6.02软件统计。生存率，复发率等频数均采用χ 2 检验或Fisher确切概率法，显著差异界限值为P<0.05。
2 结果
2.1 疗效
2.1.1 生存率 腹腔化疗组患者1、2、3年生存率分别为93.2%（68/73）、85.5%（53/62）、80.8%（42/52）。静脉化疗组为81.5%（66/81）、70.4%（57/81）、61.7%（50/81）。腹腔化疗组患者1、2、3年生存率明显优于静脉化疗组，两组差异有显著性（P<0.05），见表1。表1 两组患者1、2、3年生存率对比（略）腹腔化疗组患者1、2、3年复发率明显高于静脉化疗组，两组差异有显著性（P<0.05），两组3年无瘤生存率差异有显著性（P<0.01），见表2。表2 两组患者1、2、3年无瘤生存率对比
（略）
2.2 复发或转移 统计两组患者术后复发和转移情况，腹腔化疗组86例中共有25例复发或转移，分析其首次复发或转移部位，肝脏6例，肝外腹腔内16例，肺转移和骨转移分别为4例和3例，其他如脑、脾、远处淋巴结转移共3例，其中7例患者表现为两处以上复发或转移。静脉化疗组81例中共有43例复发或转移，肝脏10例，肝外腹腔内30例，肺转移和骨转移分别为4例和3例，其他部位4例，其中8例患者表现为两处以上复发或转移。腹腔化疗组腹膜复发率明显低于静脉化疗组（P<0.01），其 它部位复发、转移率两组无明显差异（P>0.05），见表3。 表3 两组复发情况对比（略）注: # 肝外腹腔内复发包括原发部位复发、腹腔、盆腔表面和腹腔内、后腹膜淋巴结的转移腹腔内复发包括原发部位的复发、腹膜转移和肝脏转移等腹腔内脏器官的肿瘤复发。腹腔化疗组患者1、2、3年腹腔内复发或转移率分别为8.2%（6/73）、16.1%（10/62）、21.2%（11/52）。静脉化疗组为25.9%（21/81）、35.8%（29/81）、43.2%（35/81）。腹腔化疗组患者1、2、3年腹腔内复发率明显低于静脉化疗组，两组差异有显著性（P<0.01），见表4。表4 两组患者1、2、3年腹腔内复发率对比 腹腔内复发率（略）
3 讨论
消化道恶性肿瘤是最常见的恶性肿瘤之一，在我国尤以胃癌发病率为高，占恶性肿瘤发病率和病死率的第二位，近年来结、直肠癌的发病率也呈明显上升趋势。目前手术仍是胃肠道恶性肿瘤唯一根治的方法，但即使行根治术后，此类肿瘤仍有较高的复发率。Sugarbaker等在肿瘤细胞诱捕学说（tumor cell entrapmenthypothesis） ［1］ 中提出了这类肿瘤高复发的原因，消化道恶性肿瘤，尤其是已侵及浆膜层的消化道恶性肿瘤，即使在根治术后也极有可能存在腹腔内残余肿瘤细胞，为此类肿瘤的术后高复发率埋下隐患。由于血-腹膜屏障的存在，传统静脉用药很难到达腹腔内，难以杀灭腹腔内残余癌细胞，因此腹腔内，包括原发部位、腹膜表面、肝脏是消化道肿瘤根治术后最容易复发的部位，文献报道上述部位的复发占整个消化道肿瘤根治术后复发率的90%以上 ［2］ 。腹腔化疗改变了化疗药液投入的途径，细胞毒药物不经血液而直接进入肿瘤高发部位———腹腔内，由腹膜吸收后经门静脉回流入肝脏，经肝脏代谢为无毒或减毒形式后进入体循环。同时，由于血-腹膜屏障的存在，可以在腹腔内达到和维持较高的浓度，门静脉浓度次之，代表全身药物浓度的股静脉浓度最低，从而达到较好的杀伤肿瘤细胞的效果，降低肿瘤复发率，同时减轻化疗副反应。经腹腔投药5-Fu后24h内，在腹腔内均可维持药液的较高浓度，腹腔液和门静脉的药物峰浓度分别为股静脉的167.7倍和5.4倍;平均浓度为股静脉的180.4倍和6.7倍 ［3］ 。同样，腹腔液中顺铂的浓度也是外周血的数十到数百倍 ［4］ 。腹腔化疗的药代动力学优势保证了其明显的治疗效果。本组患者均为已侵及浆膜层但尚可行根治性手术的胃肠道恶性肿瘤，属临床高复发风险。全组腹腔化疗组和静脉化疗组3年生存率分别为80.8%和61.7%，差异有显著性（P<0.05），3年无瘤生存率分别为71.1%和46.9%，差异有显著性（P<0.01）。对两组患者具体复发部位的分析说明腹腔化疗主要降低腹腔表面，盆腔表面，和腹腔内、后腹膜淋巴结的复发或转移率，两组3年腹腔内复发率分别为21.2%和43.2%，差异有显著性（P<0.01），这证明了腹腔化疗对杀灭腹腔残余肿瘤细胞，减少腹腔内复发的优势。
目前国内外多见关于术中腹腔温热化疗的报道，以及术后大容量腹腔化疗的报道，但罕见此类化疗方案的报道。其在方法选择和容量选择上与其他化疗有较多不同之处:（1）药物:氟脲嘧啶（5-Fu），它在细胞内转变为5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），能影响DNA的合成，主要作用于细胞分裂的S期，是消化道肿瘤最常用的化疗药物。顺铂是一种无机铂的金属络合物，顺铂可与DNA结合，产生链内交联与链间交联，从而破坏DNA的功能，阻止再复制，为细胞周期非特异性抗癌药，也是一种消化道肿瘤常用的药物，迁谷俊一 ［5］ 证明对于胃癌腹腔转移结节和腹腔游离癌 细胞，顺铂远比丝裂霉素（MMC）有效。本组腹腔化疗选择这两种常用药物，而未用易加重腹腔粘连的丝裂霉素，阿霉素等，既无明显腹膜刺激征，也未引起严重的腹腔粘连，亦可达到较好的效果。同时，选择腹腔化疗药物还应考虑药物是否会引起腹膜刺激。另外，腹腔化疗一般以生理盐水或低渗盐水为溶液，而不宜使用糖水，因此不能使用仅能以糖水稀释的草酸铂等药物。（2）容量:传统认为，必须大容量的液体才能克服腹腔内脏器粘连的阻力，在腹腔内达到均匀的分布，一般认为在1600ml以上，甚至2000ml ［6］ 。但国内学者报道，中国人的腹腔容量约为1000ml左右 ［7］ ，且腹膜吸收速率每小时约为40～50ml，既约每天1000～1200ml。因此，我们选择容量为每天1000ml，既不至于引起严重的腹胀，又可保证每天可基本吸收完全，而通过患者改变体位来达到药液在腹腔内的均匀分布，减少死腔。
参考文献
1 Sugarbaker PH.Rationale for Intergraing early postoperative intraperiˉtoneal chemotherapy into the surgical treatment of gastrointestinal cancer.Semin Oncol，1989，16（4suppl6）:83-97.
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3 林爱德，等.大容积低渗5-FU腹腔化疗预防胃癌术后复发和肝转移的药代动力学研究.癌症，2002，21（4）:424-429.
4 Rossi CR.Pharmacokinetics of intraperitoneal cisplatin and doxorubicin.Surgical Oncology Clinics of North America，2003，12（3）:781-794.
5 迁谷俊一，崔向东，宋方田.低渗性顺铂溶液腹腔灌注治疗胃癌腹膜种植。日本医学介绍，1998，19（10）:440-443.
6 Sugarbaker PH.Intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery for the prevention and treatment of peritoneal carcinomatosis and sarcoˉmatosis.Semin Surg Oncol，1998，14:254-261.
7 苏健.腹腔容量测定与腹腔化学治疗药物溶液容量选择.中华普通外科杂志，1998，13:246.
作者单位:1200025上海第二医科大学附属瑞金医院普外科
2200020上海第二医科大学附属瑞金医院卢湾分院外科
（收稿日期:2004-07-20）
（编辑若 木）