点击显示 收起
腹主动脉瘤（AAA）多发生于55岁以上男性，是一种严重的外科疾病，一旦发生破裂后死亡率高达50%～80%，为老年人主要死亡原因之一。在60岁以上人群中，AAA发病率为2%～4%，在英格兰和威尔士每年死于AAA破裂者超过6000人 ［1］ 。2003年，Ailawadi等 ［2］ 报道在美国每年因AAA入院者为15万人，每年死亡约16000人，每年做AAA手术切除术有30000余例。
AAA的发病是一个相当复杂的过程，有许多因素与其致病有关。AAA组织结构病变的特征为管壁中层和外膜中的弹性蛋白和胶原破坏;平滑肌细胞（SMC）降解使中层变薄，以及淋巴细胞和巨噬细胞浸润等。在AAA和动脉粥样硬化时，管壁最常见的病理变化是炎性反应，但是后者主要发生在内膜和中层，而前者则于中层和外膜内。2001年，Wassef等 ［3］ 报道，AAA病理变化的特征为主动脉管壁中结缔组织蛋白水解性损害、炎症和免疫反应、管壁生物机械性应激作用和分子遗传学的改变等。
1 结缔组织蛋白水解变化
腹主动脉管壁结构和功能，有赖于在其中层和外膜内的两种原纤维细胞基质蛋白，即弹性蛋白和胶原。中层的弹力纤维可承受生理性压力的负荷;外膜内胶原纤维则能承受更高的压力。2000年，Dobrin等 ［4］ 指出弹性蛋白分解使动脉发生瘤样扩张:胶原纤维降解则导致瘤体破裂。对人体AAA研究发现，来自巨噬细胞和管壁SMC的基质金属蛋白酶（MMPs）和另一些蛋白酶，释放入细胞外基质，使管壁中层和起支撑作用的组织层面发生崩裂，终于导致AAA的形成 ［5］ 。在其他一些病变，例如肿瘤转移、风湿和骨科疾病时，也可见MMPs增加的现象;于主动脉管壁正常生理性重塑时，MMPs的表达也有波动。但是在AAA时MMPs的激活则使弹性蛋白和胶原降解。
在人体AAA内，间质胶原的分解伴有MMP-1和MMP-13表达的增加，同时，弹性蛋白酶MMP-2（明胶酶A）、MMP-9（明胶酶B）和MMP-12（巨噬细胞弹性蛋白酶）亦均有增多。MMP-12在人体近侧缘高度表达，因此有些学者认为，它可能与AAA的启动因素有密切关系。在小AAA中，MMP-2的浓度大幅度升高，提示它与AAA形成的早期阶段有关，与主-髂动脉闭塞者相比较，在AAA组织和患者血清中，MMP-9明显升高 ［6］ 。MMP-9在AAA组织中的生成量，随AAA的直径的增大而增多 ［7］ 。在AAA发生的过程中，在管壁重塑和MMPs及其抑制物（金属蛋白酶组织抑制物）之间的平衡，可促使弹性蛋白和胶原分解。
2 炎症和免疫反应
AAA的组织学特征之一，即管壁发生巨噬细胞和淋巴细胞的广泛浸润。一般推测，这些细胞可释放出一系列细胞因子，以激活多种蛋白酶。在管壁中弹性蛋白分解的产物，是巨噬细胞浸润的趋化因子。学者们认为AAA的形成是一种自身免疫反应，因为首先在外膜有广泛的淋巴细胞和单核细胞浸润，以及免疫球蛋白G在管壁的沉积。近来在AAA管壁发现的GokDa蛋白，即可能是一种新的具有向化性的因子。同时在管壁中，由巨噬细胞和淋巴细胞生成的细胞因子显著增多。这些炎症细胞因子，可导致MMPs和组织金属蛋白酶抑制物的表达和激活。Ailawadi等报道，感染也与AAA的致病因素有关，采用免疫组织化学方法可在55%的AAA中检测出肺炎衣原体。此外，在AAA患者血液中常可检出抗衣原体抗体。这种感染引起的免疫反应能加剧AAA组织中的慢性炎症 ［8］ 。
学者们在人体和实验中发现，AAA组织趋化因子族中，一些因子的含量升高，如白（细胞）介素-8（IL-8），单核细胞化学引诱物蛋白-1（MCP-1）和正常T-细胞表达和分泌激活调控（RANTES）等 ［9］ 。因此可以认为，这些蛋白分子特别是单核细胞和T-淋巴细胞，对炎性反应起重要作用，还可在AAA组织中激发免疫反应。最近，Schonbeck等 ［10］ 报道，AAA组织中的CD4 + T细胞能生成抗炎症（Th2）细胞因子，如白（细胞）介素-4（IL-4）和白（细胞）介素-10（IL-10）等免疫调控细胞因子。近来，反应性氧化物和抗氧化剂在AAA形成中的作用，也日益受到重视。2002年，Miller等 ［11］ 报道在人体AAA组织中，过氧化物（O 2- ）较其邻近非AAA部位的管壁中增加2.5倍，比对照组的主动脉则高出10倍。Yajima等 ［12］ 报道，在实验中用猪胰腺弹性酶灌注主动脉2d后，可使诱导氧化氮合酶基因的表达提高50倍;相反，与用生理盐水灌注作对照的主动脉相比较，以弹性（蛋白）酶灌注10d后，过氧化物歧化酶（一种有潜力的抗氧化剂）的表达可下调20倍。因此，在人体和实验性AAA中，基因表达的不平衡可增强氧化剂的应激作用，而反应性氧化物能激活MMPs。
最近，Ailawadi等报道反应性氧化物可影响凋亡作用，在AAA组织中SMC密度下降，从而损害管壁结构的完整性，在AAA中层SMC中，代表凋亡的原位端-标记DNA碎片明显增多。
3 生物机械应激反应
组织结构、生物学特征和应激作用等原因，使肾下腹主动脉最易发生AAA。2003年，Steinmetz等 ［13］报道从升主动脉至髂动脉，弹性蛋白的含量逐渐减少，在肾动脉平面以下数厘米处，弹性蛋白的减少特别明显。同时中层的厚度和弹力层的数量也相应递减，并且肾下段的弹性也显著低于其近侧段。此外，老年人主动脉管壁中弹性蛋白的成分减少。近来更发现，肾下腹主动脉与胸主动脉不同，其管壁中缺乏滋养血管，中层的营养物质完全要从管壁内渗入。因此，在发生内膜增厚或粥样硬化病变时，即会使中层外侧部位缺血，从而导致AAA的发生。此外，Ailawadi等 ［2］ 还发现，与主动脉弓和降主动脉相比较，腹主动脉MMP-9的表达和活性均明显加强。
对血流的研究发现，肾下腹主动脉血流异常和管壁承受的张力增加，这些使MIVPs激活。AAA一旦形成后，管壁承受的张力负荷增强，可使AAA加速扩张，终至发生破裂。最近，学者们开始对AAA的三维“有限元分析研究”，有望能了解AAA容量增加对其进展和预后的影响，从而为选择手术或保守治疗提供可靠依据 ［14］ 。
4 分子遗传学因素
已知有些表型与AAA的形成有关，如Hp-2-1（等位常染色体基因1、2）和α 1 -抗胰蛋白酶缺乏等。Rh阴性血型者不易发生AAA，而MN或Kell（凯尔）阳性者则易患AAA。目前尚未发现单一的基因缺失或多态现象与AAA形成有关，但已知家族性聚集和一种常见的HLA亚型，参与AAA形成的遗传和免疫反应。基因芯片测试表明AAA患者中有相关的基因表达改变。Tung等 ［15］ 报道，一些特殊的多态现象也与AAA的致病有关。将来有可能利用基因筛查来预测AAA发病的危险性。
总之，对AAA致病因素的研究，有望为用内科方法对AAA加以预防和治疗开辟新的途径。
参考文献
1 Crow P，Shaw E，Eamshaw JJ，et al.A single normal ultrasonographic scan at age65years rules out significant aneurysm disease for life in men.Br J Surg，2001，88（7）:941-944.
2 Ailawadi G，Eliason JL，Upchurch GR Jr.Current concepts in the pathogenesis of abdominal aortic aneurysm.J Vasc Surg，2003，38（3）:584-588.
3 Wassef M，Baxter BT，Chisholm RL，et al.Pathogenesis of abdominal aortic aneurysms:a multidisciplinary research program supported by the National Heart，Lung and Blood Institute.J Vasc Surg，2001，34（4）: 730-738.
4 Dobrin PB.Development of Aneurysms.Georgetown TX:RG Landes CO，2000，43-73.
5 Davies MJ.Aortic aneurysm formation:lessons from human studies and experimental models.Circulation，1998，98（3）:193-195.
6 Millan WD，Pearce WH.Increased plasma levels of metalloproteinase-9are associated with abdominal aortic aneutysms.J Vasc Surg，1999，29（1）:122-129.
7 Hovsepian DM，Ziporin SJ，Sakurai MK，et al.Elevated plasma levels of matrix metalloproteinase-9in patients with abdominal aortic a-neurysms:a circulating maker of dogeneratire aneurysm disease.J Vasc Interv Radiol，2000，11（10）:1345-1352.
8 Kalayoglu MV，Libby P，Byme GI.Chlamydia pneumoniae as an e-merging rish factor in cardiovascular disease.JAMA，2002，288（21）:2724-2731.
9 Colonnello JS，Hance KA，Shames ML，et al.Transient exposure to e-lastase induces mouse aortic wall smooth muscle cell production of MCP-1and RANTES during the development of experimental aortic a-neurysms.J Vasc Surg，2003，38（1）:138-146.
10 Schonbeck U，Sukhova GK，Gerdes N，et al.T（H）2predominant immune responses prevail in human abdominal aortic aneurysm.Am J Pathol，2002，161（2）:499-506.
11 Miller FJ Jr，Sharp WJ，Fang X，et al.Oxidative stress in human ab-dominal aortic aneurysms:a potential mediator of aneurysm remodel-ing.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22（4）:560-565.
12 Yajima N，Masuda M，Miyazaki M，et al.Oxidative stress is involved in the development of experimental abdominal aortic aneurysms:a study of the trancription profile with complimentary DNA microarray.J Vasc Surg，2002，36（2）:379-385.
13 Steinmetz EF，Buckley C，Thompson RW.Prospects for the medical management of abdominal aortic aneurysms.Vasc Endovasc Surg，2003，37（3）:151-163.
14 Fillinger MF，Raghavan ML，Marra SP，et al.In vivo analysis of me-chanical wall stress and abdominal aortic aneurysm rupture risk.J Vasc Surg，2002，36（3）:589-597.
15 Tung WS，Lee JK，Thompson RW.Simultaneous analysis of1176gene products in normal human aorta and abdominal aortic aneurysms using a membrane-based complementary DNA expression array.J Vasc Surg，2001，34（1）:143-150.
（编辑海 天）
作者单位:230011安徽省合肥市第二人民医院血管外科
200011上海第二医科大学附属第九人民医院血管外科