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动脉粥样硬化闭塞症是老年男性患者的多发病，可发生于包括冠状动脉在内的全身各部位的动脉。由于动脉管腔高度狭窄甚至完全闭塞，使受供的组织和器官严重缺血。轻者导致受累部分的功能障碍，重者引起坏死而危及生命。所以，重建血液循环是治疗本症的关键。1979年Gruntzig等［1］报道成功采用经皮冠状动脉腔内气囊扩张术（PTA），治疗冠状动脉闭塞症后。佷快在临床广泛开展。目前已成为治疗动脉闭塞症的主要方法之一。
经过长期的临床实践，学者们发现PTA治疗冠状动脉闭塞症1年后，复发再狭窄者高达30%～50%。为了克服这个缺点，学者们又提倡用PTA+支架置放术［2］。但是2002年据Cutlip等［3］报道，术后1年冠状动脉再狭窄者仍占46.2%，用PTA+支架术治疗全身其他动脉闭塞症的结果也与治疗冠状动脉的结果相似。综合文献报道，治疗肾动脉闭塞6个月后，再狭窄率为11%～26%［4，5］，治疗髂动脉术后1年，原发性通畅率为68%～93%［6，7］。
PTA+支架术虽然提高了治疗的效果，但是术后6～12个月，因支架刺激导致的炎症可引起细胞增生、单核细胞浸润，平滑肌细胞迁移和胶原积聚等反应，使新生内膜于支架内形成，从而使管腔狭窄，显著降低本手术的长期疗效［8，9］。近几年来，学者们为制止术后支架内新内膜增生，在两个方面作了大量的研究，即：（1）术后全身应用抗炎药物；（2）在手术局部置放抗组织增生剂。结果表明，全身用药若剂量不足，即无疗效；增大剂量至发挥治疗作用时，药物已可引起人体的中毒反应。近年来学者们提出，将药物置放于手术局部，使药物浓度仅在靶组织中大幅度增高，而对全身可能不引起毒副作用。这个方法已成为当前有关研究的热点。
1 近距缓释放射疗法
学者们认为，放射能破坏血管组织细胞的染色体，使细胞发生凋亡，因此可以抑制新内膜的增生［10］。目前在临床已试用以β和γ射线，作腔内近距离放射治疗。β射线对组织的穿透力较弱，在辐照时不需要特殊的防护装备，但必须有精细的投射技术，保证有足够的射线剂量达到靶区的动脉管壁；γ射线具有高强度的穿透力，因而在治疗时需要有可靠的防护措施［11］。
近几年来，欧洲已有几个医疗中心在进行这方面的研究。他们将32磷（32P）和90锶（90Sr）应用于冠状动脉，同时又试行将32P涂于支架内面，企图达到制止支架内新内膜增生的目的［12］。Teirstein等［13］采用192铱（192Ir）γ射线作冠状动脉腔内近距离照射，与对照组相比较，6个月管腔平均直径较大，再狭窄率为17%。19世纪90年代末期，以192Ir制止周围动脉PTA+支架术后再狭窄的方法，也已在欧洲法兰克福和维也纳两个试验组进行临床试验。初步结果为，法兰克福组用于股-腘动脉6年后，再狭窄率为13%，维也纳组也得到相似的结果［14］。2002年，美国Sidawy等综合多中心研究资料提出，以192Ir治疗股浅动脉6个月后，通畅率达87%。但是这些都只是初步临床试用的结果，还有一些重要的问题有待于解决。临床实践发现，作局部放射治疗时，经导管投放于管腔的射线，不能平均分布于靶组织，同时距靶组织较远处，受辐照的剂量也逐步减少。因此术后6个月左右，在支架的两端会发生后期血栓形成和组织增生，终于导致再狭窄的复发［15］。
2 药物涂层支架
近几年来的研究表明，抗血栓药物并不能抑制新生内膜的增生，全身应用抗细胞增殖的药物也不可取，因为当药量达到产生疗效时，即会引起一些严重副作用，减少药量至不发生不良反应时，即不能引起治疗效应。常见的副作用为血小板减少症、中性粒细胞减少症、头晕、震颤、恶心、腹泻和肾中毒等。2002年，Holmes等［16］报道于冠状动脉内置支架后口服利喘平（巨细胞和嗜碱粒细胞脱粒作用抑制剂，减少成纤维细胞的胶原积聚），并不能降低支架内再狭窄率。1990年，Edelman等首次于鼠的颈动脉模型置放肝素，他们发现在靶组织内肝素的含量明显增多，但却无全身性肝素增加的情况发生。此后，学者们即对带有抗白细胞增殖药涂层的支架做了大量的研究。目前试用的药物主要有两种，即雷帕霉素（rapamycin）和紫杉醇（paclitaxel）。
雷帕霉素原来是一种用于抗菌的免疫抑制剂，它的作用是与细胞溶质的FK506-结合蛋白质（FKBP）结合后的产物，能抑制FKAP（FKBP-雷帕霉素相关蛋白质）的作用，并在G1/S转换期阻断细胞的循环。2002年Klugherz等［17］将雷帕霉素涂层支架置于猪的冠状动脉模型内，检测结果发现，血清中雷帕霉素最高含量为0.9ng/ml，而靶组织中的含量则高出10倍以上，达到100ng。2002年，Morice等［18］首先试用于人体冠状动脉。他选择冠状动脉单支病变的病人238例，其中接受雷帕霉素涂层支架者120例，其余118例置入一般支架。6个月后做动脉造影检查发现，前者无复发再狭窄者，后者再狭窄率为26%。目前Degertekin［19］等正在对病情复杂的患者作同样的临床实验。
紫杉醇（泰素）是一种抗增殖药物，起初用于乳腺癌的化疗，同时表现出抑制平滑肌细胞增殖的作用。在体外实验中，紫杉醇有高度的亲脂性，在缺少谷氨酰基转肽酶（GTP）时能稳定微管。这些微管能阻止有丝分裂和分裂期间的细胞内信号传导，浓度增加时会表现出细胞毒作用。这种作用抵消了有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）对微管的解聚作用，这本来是细胞跨膜信号的一部分，并由此表现出人体细胞培养中抑制平滑肌移动和增殖。2001年，Farb等［20］在兔的髂动脉模型中，证明紫杉醇涂层支架能减少内膜增生。但是他们也发现，与近距缓释放射疗法一样，支架上的抗组织增生剂也会引起纤维素积聚，造成动脉损伤，以及中层坏死等不良后果，降低术后的远期疗效。近年内有TAXUS和ELUTES两个试验组，进行紫杉醇涂层支架在冠状动脉中作用的研究。2003年Grube等［21］报道在31例冠状动脉中置入NIRx涂层支架，于另30例置放无药物涂层的一般支架，6个月后动脉造影发现，前者管腔平均直径明显大于后者，但是据Liistro等［22］报道的13例，术后6个月情况良好，但是12个月后，有8例复发再狭窄。
最近，Pearce等［23］指出，局部放射疗法和药物涂层支架的近期效果较好，但是由于新内膜的增生，使远期疗效仍不能令人满意，今后的研究有望解决术后局部动脉损伤的难题，制止术后再狭窄，提高远期通畅率。
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作者单位：1 200050 上海，上海市同仁医院
2 200011 上海，上海第二医科大学附属第九人民医院血管外科
(编辑：杨 熠)