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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率在世界范围内呈逐渐上升趋势，同时其传统的治疗模式也受到了质疑。如果依据传统乳腺癌手术的标准对病人进行腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND），虽对乳腺癌的分期、预后和治疗有作用，但其过度治疗所造成的诸多并发症对于那些尚未发生腋窝淋巴结转移的病人是不必要的，而且目前认为未发生转移的淋巴结链具有阻止癌细胞扩散的作用。因此，如何对乳腺癌病人进行合理治疗是目前争论的焦点。本文对近年来乳腺癌前哨淋巴结微转移这一影响早期乳腺癌治疗的关键因素的研究进展做一综述。
1977年Cabanns在进行阴茎背侧淋巴管造影时建立了前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）这一概念，用此概念Krag［1］等用γ探测仪示踪法以及Giuliano等用染料示踪法首创了乳腺癌术中淋巴结定位和乳腺癌前哨淋巴结活检（sentinel lymph node dissection，SLND）。这一技术的出现促使人们对ALND的作用进行重新的认识。近年来已有应用SLN活检冰冻病理切片技术判断乳腺癌病理分期并决定是否行ALND的术式，但SLN的冰冻切片和石蜡切片苏木精-伊红（HE）染色存在一定的漏诊率，约9%～30%的乳腺癌腋窝淋巴结存在常规病理检查无法检测到的微转移灶［2～4］，这给临床的诊断及治疗带来了一定的困扰。近年来随着分子生物学研究手段和方法的深入，国内外学者结合分子生物学研究试图对乳腺癌前哨淋巴结的微转移进行检测，旨在减少SLN转移的漏诊率，取得了可喜的进展。目前乳腺癌腋窝处理的模式综合了ALND、SLND、腋窝放疗以及系统治疗。
1 乳腺癌SLN和微转移的概念
1.1 乳腺癌SLN的概念
乳腺癌SLN即为乳腺癌癌细胞转移的第1站区域淋巴结［5］。其通常位于腋窝，少数情况下可位于腋窝以外［6］，多数研究认为其数目为1～2枚。目前此概念已被世界各地的研究者广泛承认。
1.2 微转移的概念
非血液系统的恶性肿瘤在发展过程中，常并存肿瘤细胞播散于淋巴系统、血液循环、骨髓、肝、肾、肺等组织或器官中，形成微小转移灶，常规检查、普通病理检查均很难发现，常无任何临床表现，称为微转移［7］。因此淋巴结微转移是指淋巴结切片常规组织学诊断未能检出的转移。
2 乳腺癌SLN与微转移的检测方法
2.1 乳腺癌SLN的检测方法
根据示踪剂的不同检测方法有3种：（1）染料法：以专利蓝、异磺胺蓝或美蓝为示踪剂。此种方法确定SLN的成功率为65%～93%。（2）核素法：以99mTc标记的硫胶体、锑胶体、人血清白蛋白、右旋糖酐等为示踪剂。此种方法优点是术前即可探测到“热点”，可以更准确地发现SLN，术中探测切除SLN以后的放射计数可以确定SLN切除的完全性。其成功率为91%～98%，注射时间为术前2h～1天不等。（3）联合法：联合使用蓝染料及核素为示踪剂，拥有两者的优点，确定SLN的成功率为98.4%［8］。
2.2 微转移的检测方法
2.2.1 SLN微转移检测的相关标记物
目前主要用免疫组织化学染色法、Southern blot、流式细胞术、免疫放射法、ELISA、逆转录-聚合酶链反应技术（RT-PCR）等检测淋巴结、外周循环血及骨髓中的肿瘤细胞。以上检测方法常用于乳腺癌微转移的相关标记物有：（1）细胞角蛋白（CKs）：有CK7、CK18、CK19等，其中CK19是目前文献报道中应用最多的标记物，它是构成细胞骨架的一种酸性蛋白，仅存在于上皮组织，可以用于乳腺癌微转移检测［9］；（2）多型上皮黏蛋白的核心抗原（MUC1）：是一类在多种肿瘤中高表达的跨膜糖蛋白，此蛋白入血则称为CA153［10］，Hattrup CL［11］等的研究证实MUC1与乳腺癌转移有关；（3）癌胚抗原（CEA）：是一种复杂的黏蛋白，通常作为消化道肿瘤的标记物，但许多研究证实它也可以作为乳腺癌的肿瘤标记物［12，13］；（4）人乳腺球蛋白（human mammaglobin，hMAM）：是一种糖蛋白，为表皮分泌蛋白的一种，由Watson［14］等于1996年发现，基因位于11号染色体q12.2的一个密集基因簇中，仅表达于乳腺上皮，在原发乳腺癌中表达率为80%，有高度的特异性和敏感性，是检测乳腺癌微转移的理想指标；（5）异位hCG（βhCG）：是在非性腺的恶性肿瘤中异位表达的人绒毛膜促性腺激素（hCG），其结构与原位hCG有所不同，其表达与癌组织的恶性程度及生物学行为有关［15］。可作为乳腺癌微转移的标记物［16］。
各种检测方法和标记物检测敏感度的提高，其假阳性率亦上升，尤其是RT－PCR。RT－PCR检测的敏感度可达10-7～10-6细胞数。淋巴结内类上皮细胞的存在与CK19基因序列有高度一致性的假基因的干扰、外源性基因的污染、RNA非法转录、引物设计不合理等均可使检测结果出现假阳性［4］。有学者甚至认为，以前以RT-PCR测CK19作为肿瘤标志物的研究结果应重新评价。
2.2.2 SLN微转移的病理学检测
目前主要的检测方法包括：印片细胞学苏木精－伊红染色法、多层切片、连续切片等。术中印片细胞学检查结合2层冰冻切片，被认为能发现SLN显著转移［17］，但Choi SH［18］等一组81例的报道，其中10例前哨淋巴结活检为仅在术中印片检查淋巴结微转移为阳性，术后石蜡切片均阴性。淋巴结连续切片或多层切片苏木精－伊红染色及免疫组织化学染色法检查可使微小转移灶检出率增加约33％［19］。但有学者认为连续切片检查已足以发现微小转移灶，无须行免疫组化检测。甚至有学者认为多层切片检查已足以发现微小转移灶，无须连续切片或免疫组化检查。
3 SLN微转移的临床意义
临床上对前哨淋巴结进行微转移检测，可以提高分期准确性，改变一部分患者的治疗决策，这是前哨淋巴结的一个意义所在。一般认为当假阴性率低于5％，成功率达到90％以上时可以将SLN活检技术应用于临床［20］。Fournier［21］等通过多因素回归分析发现前哨淋巴结内的微转移和腋窝非前哨淋巴结的转移累及并不相关，其研究的有前哨淋巴结微转移的患者无一例发生腋窝复发，因此认为前哨淋巴结微转移不需要进行腋窝淋巴结清扫。Moore［22］等的多因素分析也发现免疫组织化学检测到的前哨淋巴结的微转移和肿瘤生物特性无关，而和肿瘤的不同活检方式侵扰有关。而国际乳腺癌研究小组［23］对921例乳腺癌患者行HE染色，并对无癌转移的淋巴结样本用连续切片（SS）和免疫组化染色的方法进行了重新评估，结果发现，83例（9％）患者有微转移，其5年生存率较用SS和免疫组化的方法证实无癌转移的838例患者显著降低（58％vs74％，P<0.002）。对有前哨淋巴结微转移的病人行进一步的腋窝淋巴结清扫或系统辅助治疗是否属过度治疗，其临床意义有多大，目前尚无确切的证据来说明，需要进一步的前瞻性随机临床研究来解答。
4 小结
前哨淋巴结定位活检能微创而准确地预测区域淋巴结转移，且已有众多的研究已经证明了前哨淋巴结的理论和定位活检技术的可行性和可靠性。虽然前哨淋巴结微转移在给患者的临床分期和术后的治疗、预后的影响方面仍有太多分歧，但前哨淋巴结活检替代常规腋窝淋巴结清扫的意义正待前瞻性随机多中心临床Ⅲ期试验的结果证实，相信前哨淋巴结活检将是乳癌手术史上的又一里程碑。
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作者单位： 264000 山东烟台，青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院肿瘤外科
（编辑：杨熠）