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【关键词】 弥漫性轴索损伤；镁离子
弥漫性轴索损伤（diffuse axon injury，DAI）的治疗目前仍然是神经外科的难题之一，为此，国内外学者对DAI进行了深入的实验研究和临床研究。研究表明，造成轴索损伤的剪切力/牵张力在绝大多数情况下并不会立刻扯断轴索，而是损害轴膜的结构，削弱其维持轴突内环境稳定的能力，引起Ca2+内流，激活轴浆内的神经蛋白酶，降解神经细胞骨架，导致轴浆运输通道中断，引发轴索肿胀，最终于伤数小时才发生轴索中断，即延迟性轴索断离（delayed axotomy），形成标志性的“回缩球”。其中轴索肿胀是轴索发生迟发性断裂的前奏，而神经细胞骨架的崩解是受损轴索发生不可逆病理变化的关键环节。因此，维持轴索细胞骨架的稳定是避免轴索延迟性断离的根本。国内外学者尝试用各种手段或药物来减轻轴索损伤后神经细胞骨架的病理变化。一些学者发现，Calpain抑制剂能显著减少神经蛋白的丢失，从而减少轴索肿胀和回缩球。此外还发现，环孢素A（Ciclosporin A，CsA）能明显减轻神经细胞骨架崩解后免疫阳性反应，减轻轴索肿胀。近年来，镁离子（Mg2+）在治疗DAI的价值也日益受到重视。
1 镁离子在DAI病程中的变化Mg2+被认为是DAI病程中参与自身脑保护的内源性因子之一。动物研究发现，在DAI动物模型中，脑细胞内Mg2+浓度下降了40%～60%；而Mg2+浓度下降的同时，脑细胞内的Ca2+浓度却明显升高［1］。Saatman等［2］也发现，伤前喂养缺镁食物的动物，伤后皮层及海马区的细胞骨架可能发生异常和神经细胞丢失；伤前喂养正常食物的动物，伤后在相同区域未见细胞骨架的变化。这种Mg2+浓度的下降存在着明显的时间依赖性和伤情依赖性。进一步的研究还发现，伤后3 h，血清Mg2+浓度下降了76%，与此对应的钙离子水平增高；进一步的研究还发现不但血清中Mg2+浓度发生了变化，而且脑组织内Mg2+含量和神经元内游离Mg2+含量显著下降，且与伤情呈明显正相关［3］。临床研究同样证实了颅脑外伤后早期脑组织和血清中镁离子的含量明显下降，下降程度和持续时间与脑外伤严重程度明显相关。Cernak等［4］测定了31例颅脑外伤患者血清镁离子、钙离子浓度，结果发现镁离子下降持续时间与外伤的严重程度存在明显关系。因此，研究者认为，DAI导致Mg2+浓度水平的下降，这可能是组织细胞发生不可逆损害的关键原因之一。
2 镁离子治疗DAI的研究基于对Mg2+在DAI病程中作用的认识，研究者开始了外源性镁制剂的实验性治疗。首先有研究发现，脑外伤30 min静脉给予大剂量氯化镁（125 mg）或小剂量氯化镁（12.5 mg）都能明显改善动物的运动神经功能，且存在明显的剂量效应关系，高浓度氯化镁较低浓度更有效，能显著降低死亡率［5］。进一步的研究发现，外源性镁制剂不但能显著降低实验动物的死亡率，还能显著减轻脑外伤动物伤后记忆功能障碍［6］。临床研究结果也证实，及早补充Mg2+，能够使血清Mg2+含量恢复正常水平，降低其死亡率，提高其生存质量［4］。Park等在实验研究中发现，给予外源性的硫酸镁治疗实验性DAI动物模型，能减轻DAI后的神经细胞髓鞘、细胞骨架、轴浆内线粒体及神经元等超微结构损害，明显地减少神经细胞凋亡。为增强脑外伤的治疗效果，有学者把镁剂和亚低温疗法联合用于缺血性脑外伤的治疗，结果发现镁剂能增强亚低温的神经保护作用［7］。因此，研究者认为，外源性镁制剂能显著降低DAI动物和患者的死亡率，促进神经功能恢复，减轻记忆功能障碍。
3 镁离子治疗DAI的作用机制Mg2+的神经保护作用已受到越来越多学者的认可，但其作用机制尚不清楚。一般认为可能与以下几方面有关：（1）Mg2+是天然的Ca2+通道阻滞剂，可阻断电压调节Ca2+通道、受体闸门通道及Na+/ Ca2+交换，从而阻断Ca2+内流，阻止继发性轴突肿胀、断裂，保护了轴突的正常结构［8］。（2）Mg2+具有阻断电压依赖性NMDA受体Ca2+通道的能力，从而抑制Ca2+内流，减轻神经细胞继发性损害。神经损伤后，NMDA受体对Mg2+阻滞作用的敏感性下降，促使Ca2+大量内流，导致细胞凋亡［9］。NMDA受体敏感性改变在伤后2～12 h较为明显，并至少持续5天。这种敏感性的下降可能与损伤后神经元细胞NMDA受体亚单位构成发生改变［10］或细胞内蛋白激酶C激活有关［11］。（3）Mg2+参与多种代谢过程，从而起到神经保护作用，如氧化磷酸化、神经递质释放和Na+-K+酶功能等［12］。Mg2+作为机体内多种酶的辅助因子，参与糖、脂肪和蛋白质代谢，激活磷脂酶，使ATP有机磷酸化基团水解、转移和反应，参与基质的氧化磷酸化，同时它也是DNA、蛋白质和高能物质合成的必要离子。这些对于神经细胞修复和再生，维持膜结构的完整是十分重要的。轴突损伤后，游离Mg2+含量降低，各种酶活性下降，线粒体内Ca2+聚积，造成线粒体肿胀、断裂等损害和氧化磷酸化脱偶联，最终导致能量生成障碍。（4）Mg2+能阻止或减轻中脑、延髓轴索的髓鞘、细胞骨架、轴浆内线粒体及神经元等超微结构损害。DAI动物模型中，在伤后30 min内给予外源性硫酸镁后，组织损伤程度的综合判断显示，Mg2+明显改善了神经轴索、神经元胞体及微循环变化。可见Mg2+在亚细胞水平改善了受损轴索的继发性损害，为DAI功能恢复奠定了结构基础［13］。（5）Mg2+还能阻止水通道蛋白-4的通透性，减轻细胞水肿［14］。尽管有大量的动物和临床研究，但人们对于Mg2+的神经保护作用机制的认识仍非常的有限，更多的机制有待进一步的研究确定。
4 镁离子应用现状和存在问题镁剂来源广泛，价格便宜，早已广泛应用于妊娠高血压综合征、子痫和心肌梗死的治疗，并取得了良好的临床疗效。因为镁剂相对安全，可通过血脑屏障，硫酸镁目前也已应用于脑卒中和蛛网膜下腔血肿，已显示出良好的治疗效果。尽管越来越多的学者主张重视Mg2+在轴突损伤治疗中的作用，但学者们在各自的研究中提出的Mg2+制剂应用时机、使用剂量和方式等多不相同，且大多限于动物实验。而临床上相关研究甚少，疗效并不明确。近期一项急性脑创伤临床随机对照研究将172例DAI患者随机分成治疗组和安慰剂组，其中治疗组按治疗后血清镁离子浓度分为高血清镁浓度组和低血清镁浓度组；伤后8 h内给予静脉滴注硫酸镁，直至第5天。研究结果却令人失望，与安慰剂组比较，高血清镁浓度组和低浓度组均未显示明显的神经保护作用［15］。临床研究的差异提示，Mg2+临床应用在启用时间、剂量和间隔等方面还需进一步探讨。综上所述，虽然镁制剂的安全性和有效性已为临床试验所证实，但目前不理想的临床疗效限制了Mg2+在轴突损伤治疗方面的应用。因此，还需进一步研究，观察镁制剂治疗DAI的临床疗效，并探讨用药时机、剂量、疗程，规范其临床应用。
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作者单位：402160 重庆，重庆市第二人民医院神经外科