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【摘要】 目的 评价赫赛汀联合紫杉类化疗药治疗HER-2过表达的转移性乳腺癌的疗效及不良反应。方法 应用赫赛汀联合紫杉类化疗药治疗复发转移性乳腺癌患者18例。结果 2例完全缓解病例，3例部分缓解,4例病情稳定,9例病情进展，总有效率为14%。最常见不良反应为流感样症状，少数患者有心脏不适。结论 赫赛汀可以作为治疗HER-2过表达的转移性乳腺癌的有效药物。
【关键词】 赫赛汀；人表皮生长因子受体；转移性乳腺癌
乳腺癌作为一种女性常见的恶性肿瘤,随着肿瘤规范化治疗的进展,其病死率正逐年下降,这种趋势的出现除了早期乳腺癌的诊断水平提高之外,更大的原因是由于乳腺癌全身综合治疗的进展,尤其近年来在生物学治疗上取得的成绩。生物学治疗通常是直接作用于导致恶性表型的靶点目标,从而抑制肿瘤的生长,导致肿瘤的死亡,所以生物治疗可能是根治恶性肿瘤的最终办法。赫赛汀（herceptin）,是重组的人源化抗HER-2的单克隆抗体［1］。我科在2005年开始第一次给予18位转移性乳腺癌患者赫赛汀联合紫杉类化疗药治疗。现将资料总结如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2005年2月至2008年12月我科收治的女性转移性乳腺癌患者18例，年龄35~56岁，中位年龄42岁。全部病例经病理证实为乳腺癌，有可测量或可评价病灶。肿瘤组织经免疫组化检测HER-2过表达（+++）,免疫组化法IHC方法检测HER-2为（++），FISH复查结果为（++）以上。全部患者选用上海罗氏产赫赛汀注射液，完成4周治疗后我院及原医院复查。
1.2 方法 采用赫赛汀（herceptin）与紫杉类化疗药联合给药，赫赛汀（herceptin）首次给药剂量为4 mg/kg静脉注射,以后每周2 mg/kg静脉注射,18例患者中有6例联合多西紫杉醇（TXT）,12例联合紫杉醇（PTX）,其中TXT用量为75 mg/kg静脉注射,d1,PTX用量为175 mg/kg静脉注射,d1。21天1周期。在赫赛汀（Herceptin）给药前预防性应用了地塞米松10 mg。紫杉类药物按常规预处理。
1.3 疗效评价标准 化疗4周期后复查X线片、CT、全身骨扫描检查,与第一次检查对比。疗效按WHO制订的统一标准分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化或病情稳定（NC）、病情进展（PD），其中2例完全缓解病例，3例部分缓解,4例病情稳定,9例病情进展，总有效率为14%。
2 结果
18例患者接受了至少4次赫赛汀静脉输注治疗。其中所有病例接受治疗后出院随访3年,有2例患者用药至病情进展后停药。18例病例中，2例CR，3例PR,4例NC,9例PD，总有效率为14%。5例有效患者中，用药后最短起效时间为4周，最长为10周。药物的不良反应：2例患者第1次输注后出现明显胸闷气短、心悸症状，6例出现四肢骨骼、肌肉酸痛,3例出现流感样症状,所有的不良反应都不影响日常生活，给予对症处理后很快缓解。18例患者均未观察到血液学毒性，无肝、肾功能受损表现。
3 讨论
人类乳腺癌研究中,人类表皮生长因子受体家族（Her）是研究最深入的生物学因子之一,其中HER-2与乳腺癌的发生发展转移和预后关系密切［2］。研究证实20%~30%的原发性浸润性乳腺癌中可以观察到HER-2的基因扩增和过度表达［3］。赫赛汀是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性的作用于HER-2受体的细胞外部位,其对高表达HER-2的乳腺癌的治疗可以通过两个途径起作用：（1）赫赛汀与HER-2受体有很好的亲和力,并能有效产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用ADCC和细胞介导的细胞毒作用,从而有效地抑制人体内HER-2受体高表达的乳腺癌细胞的长,HER-2受体表达正常的细胞却无影响。（2）赫赛汀能特异性结合HER-2蛋白,抑制HER-2络氨酸激酶信号传导系统,从而影响CyclinD活性,抑制肿瘤细胞从G0期向S期和S期向G0期的转化,抑制肿瘤细胞的增殖活性,通过影响肿瘤细胞内肌动蛋白和微丝蛋白的活性,抑制肿瘤细胞的活动能力。还能增加HER-2高表达肿瘤细胞对肿瘤坏死因子和多柔比星及紫杉醇类化疗药的敏感性［5］。
赫赛汀单药疗效与化疗药物相近，但无化疗药物常见的脱发、黏膜炎、血液学毒性等不良反应，具有很好的耐受性。我们观察到的主要不良反应是与药物输注相关的寒战、发热及轻度恶心等症状，与文献报道基本一致。这些反应多具有自限性，且寒战、发热多发生于给予负荷剂量的过程中或输注结束后的短时间内，而且寒战、发热可给予地塞米松、非那根、退热药物处理，上述症状可很快缓解，考虑到有患者在输注负荷剂量赫赛汀时，可能出现寒战、发热症状,根据我们的经验，可提前预防性给予地塞米松、非那根等药物预防。赫赛汀用药中一个值得注意的不良反应是心脏毒性，本研究中有2例患者用药后出现心悸、气短症状，未再继续用药，症状自行缓解，提示临床用药前要考虑患者的心脏功能，可行超声心动检查左心室射血分数以监测用药，保证患者安全。另外，本研究赫赛汀（Herceptin）联合紫杉类化疗每周用药方案结果显示，该方案也是安全可接受的。
由于赫赛汀治疗是以HER-2为靶点的靶向性治疗，只有HER-2过表达的患者应用该药才可能有效，因此HER-2检测的准确性就显得尤为重要。目前，测定HER-2表达的方法主要有荧光原位杂交法（FISH）和免疫组化法（IHC）。我院应用赫赛汀治疗的要求是免疫组化法（IHC）方法检测HER-2至少为（+++），如果免疫组化法IHC方法检测HER-2为（++），则用FISH复查,如果FISH结果为++以上,方可考虑用赫赛汀治疗。
大量的研究证实HER-2高表达的乳腺癌患者平均生存期为3年，而HER-2阴性的乳腺癌患者平均生存期为6~7年，并且HER-2过表达的乳腺癌患者对标准化疗和内分泌治疗反应差。因此，HER-2过表达常预示乳腺癌患者的预后不良。本研究表明，应用赫赛汀联合紫杉类化疗药治疗HER-2高表达的复发转移性乳腺癌,治疗总体有效率达20%。国外已经完成的赫赛汀Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果显示，赫赛汀单药治疗的总有效率为13%~20%,一线治疗的有效率为25%，二线及二线以上治疗的有效率为15%，本研究总有效率为14%，与上述研究结果符合。对于赫赛汀治疗乳腺癌的各类实验结果,我们不难发现,无论是单药还是联合方案,其疗效都不高,分析其原因,可能有以下:（1）在HER-2高表达的乳腺癌中,HER-2的信号传导通路可能未被活。（2）赫赛汀可能并不是HER-2信号传导通路的最佳阻滞剂。（3）赫赛汀只是部分HER-2受体的阻滞剂。（4）HER-2受体可能与其他受体共同参与了其信号传导通路。（5）HER-2高表达的乳腺癌血液中可能存在一定的HER-2蛋白与血液中的赫赛汀结合,影响了疗效。所以在探讨赫赛汀治疗乳腺癌的过程中还有许多的未知,但是随着对乳腺癌生物学行为和基因水平的了解的深入,我们相信,乳腺癌的生物学治疗将取得更大的成就。
【参考文献】
1 王涛，江泽飞，宋三泰，等.单药赫赛汀治疗复发转移性乳腺癌.中华肿瘤杂志，2004，26（7）：430-432.
2 狄根红，沈镇宙，邵志敏.赫赛汀在转移性乳腺癌治疗中的应用和进展.实用肿瘤杂志，2003，18（6）：163-164.
3 江泽飞，宋三泰.乳腺癌分子靶向治疗临床研究进展.中华肿瘤杂志，2003，25（3）：56-58.
4 Stem DF,Heffeman PA,Weinbeng RA.p185,a product of the neuproto-oncogene,is a recepterlike protin associated with tymsine kinase activity.Mol Cell Biol,1986,6:1729-1740.
5 Lobrisch C,Picoart M.HER2/neu as a predictive factor in breast cancer.Clin Breast Cancer，2001,2:129-135.
（本文编辑：李 敏）
作者单位：730050 甘肃兰州，甘肃省肿瘤医院乳腺科