阿拓莫兰联合促肝细胞生长素对严重外伤性肝破裂术后肝功能的保护作用

【摘要】  目的 总结评价阿拓莫兰联合促肝细胞生长素对严重外伤性肝破裂术后肝功能的保护作用及临床治疗效果。方法 采用随机平行对照试验设计，将60例严重外伤性肝破裂手术患者分为两组，治疗组术后辅以阿拓莫兰联合促肝细胞生长素护肝治疗，另一组为对照组。结果 治疗组术后1、3、7天肝功能各项指标包括血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清总胆红素（TBIL）恢复明显优于对照组（P<0.05）。白蛋白（ALB）术后1天高于对照组（P<0.05）。两组间术后病死率、并发症的发生率差异无显著性（P>0.05）。治疗组术后平均住院时间短于对照组，但差异无显著性（P>0.05）。结论 阿拓莫兰联合促肝细胞生长素对严重外伤性肝破裂手术患者术后肝功能损害有治疗作用，有一定的临床使用价值。

【关键词】  阿拓莫兰；促肝细胞生长素；严重外伤性肝破裂；肝功能

［中图分类号］  R657.3+2        ［文献标识码］  A        ［文章编号］  1681102X（2011）01001804
Protective effect of liver function of severe traumatic rupture in liver with glutathione and pHGF
BAI Xue-feng,WANG Ping-yu,ZHANG Jun-jie,et al. Department of General Surgery,159 Hospital of PLA, Zhumadian 463000,China
［Abstract］  Objective  To evaluate the protection of reduced glutathione and clinical therapeutic efficacy in patients with partial hepatectomy accompany with blocking fossa transversalis hepatic blood flow.Methods  A randomized controlled trial of parallel design,60 cases of patients with partially hepatectomized postoperative supplemented by reduced glutathione and a control group.Results  The index of the liver function during postoperative 1,3,7 d in treatment group including serum glutamate-pyruvate transaminase（ALT）, aspartic acid transaminase（AST）, and serum totalbilirubin（TBIL）,was better than the control group（P<0.05）. Albumen（ALB） on postoperative 1 d was higher than the control group（P<0.05）.The fatality and the incidence rate of complication among postoperative cases were no significant difference（P>0.05）.Postoperative average stay of the treatment group was shorter than the control group, but had no significant（P>0.05）.Conclusion  The reduced glutathione was a genuine therapeutic action in the development of postoperative liver function damage restoration, on the condition that patients with partially hepatectomized accompany with blocking fossa transversalis hepatic blood flow. It could have a certain degree of clinical use value.
［Key words］  A glutathione; PHGF; severe traumatic rupture of liver;liver function

    严重创伤性肝破裂术后必然会导致不同程度的肝功能损害，术后肝功能衰竭是临床肝破裂术后致命并发症，也是引起术后早期死亡的主要原因之一。减少对伤后肝组织功能的影响，一直是临床防治肝功能损害的重点。减轻肝脏缺血再灌注损伤的药物使用是保护患者肝外伤术后肝功能的重要手段之一。阿拓莫兰对缺血再灌注损伤后的肝组织具有保护作用［1］，促肝细胞生长素具有促肝细胞再生作用。在临床工作中，阿拓莫兰和促肝细胞生长素已广泛用于保护病毒性肝炎、酒精性肝炎等肝功能损害［2，3］。笔者对部分采用肝门血流阻断后行严重外伤性肝破裂术后的患者使用了阿拓莫兰和促肝细胞生长素，与未使用阿拓莫兰和促肝细胞生长素的病例进行对比，观察两组患者肝功能指标的变化，现报告如下。

    1  资料与方法
1.1  一般资料  60例住院患者均经血液生化检测、B超、CT及腹腔穿刺确诊，随机分为以下两组：阿拓莫兰和促肝细胞生长素治疗组（简称为治疗组）30例，男22例，女8例，年龄14～76岁。对照组30例，男20例，女10例，年龄12～75岁。所有病例中 Ⅲ 级41例，Ⅳ级16例，Ⅴ级3例。两组一般资料具有可比性。见表1。
1.2  手术情况  两组均采取常温下第一肝门血流阻断法，术中根据病变的具体情况行不规则肝切除术、肝段切除或半肝切除。所有手术由同一组医生完成。两组手术时间、肝门阻断时间、次数及出血量经统计学检验，差异无显著性。见表2。
表1  两组患者一般资料比较

组别   年龄（岁）  
性别
男   女     
Child分级
A级   B级     
肝损伤程度（例）
Ⅲ 级     Ⅳ级      Ⅴ级
治疗组        51.3±13.3        22       8            25       5                 25         3         2
对照组        53.6±12.4        20       10           27       3                 24         4         2

表2  两组患者手术情况比较

组别  
手术方式（例）
缝合肝裂伤    肝段切除     肝叶切除     半肝切除   肝门阻断时间
（min）       肝门阻断次数
次数     出血量（ml）
治疗组           12             10           5            3                  30±13           1.5±0.5         350±120
对照组           14              9           4            3                  30±14           1.5±0.6         350±130
    注：两组比较，P>0. 05

1.3  治疗方法  两组患者术前处理和麻醉方法基本相同，术后处理则依术式的不同采用相应的外科术后常规性治疗。术后当日对照组护肝治疗使用维生素C、三磷酸腺苷、肌苷及辅酶Q等；治疗组在对照组基础上辅以阿拓莫兰（重庆药友制药有限责任公司生产，1.5g静脉滴注，每日1次）和促肝细胞生长素（海南通用制药有限责任公司生产，100mg静脉滴注，每日1次）。两组治疗时间为15天。
1.4  观察项目及指标  于术后第1、3、7和10天,取患者外周血分析测定血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）和白蛋白（ALB）；观察患者术后并发症的发生率、病死率、术后平均住院时间。
1.5  统计学处理  采用SPSS10. 0软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。

    2  结果
两组患者肝功能指标改变见表3。
    两组中均无因手术而导致死亡的病例。术后常见的并发症包括：（1）肝功能不全，治疗组0例，对照组1例；（2）胸腔积液，治疗组2例，对照组3例；（3）伤口感染，治疗组1例，对照组2例；（4）膈下积液，两组各1例。两组患者的并发症均经积极的处理而治愈。治疗组术后的平均住院时间为   （10.7±5.0）天，而对照组为（15.1±4.6）天。术后死亡率、并发症发生率以及术后平均住院时间两组间差异无显著性。3  讨论
肝破裂手术过程中肝门阻断虽可减少出血量，但也必然造成肝细胞损伤，这也是导致肝功能衰竭的重要因素。此外，麻醉、药物、术中低血压及缺氧等因素都会对肝功能产生不利影响。肝脏的缺血再灌注损伤是肝脏外科手术中普遍存在的问题，对于如何提高肝脏的自我保护能力，调动其内源性保护机制减轻损伤，是目前肝脏外科研究的热点问题。促肝细胞生长素是从乳猪新鲜肝脏中提取的小分子多肽类活性物，是一种肝细胞生长刺激因子，动物模型和各种实验已证明了促肝细胞生长素具有保护和促进肝细胞修复和再生的作用［4，5］。其作用机制一般认为:（1）刺激肝细胞的DNA合成，促进肝细胞的修复与再生；（2）增加肝细胞枯否细胞功能,消除
表3  两组患者肝功能变化  （x±s）

指标   例数        术后1天              术后3天            术后7天             术后10天            P
AST（U/L）
治疗组            30       589.13±154.76       729.64±329.75       339.68±115.31         98.67±67.82        <0.05
对照组            30       521.39±144.51       663.29±276.91       301.24±104.72         76.45±53.29
ALT（U/L）    
治疗组            30       564.28±224.37       705.22±275.45       275.85±55.73          64.54±39.24        <0.05
对照组            30       495.21±168.55       658.39±225.61       240.63±34.58          55.31±20.46
TP（g/L）     
治疗组            30       64.21±5.17           66.54±4.71         68.38±3.56            72.29±3.47         >0.05
对照组            30       62.19±3.52           63.17±2.47         65.59±2.82            69.13±4.34
ALB（g/L）    
治疗组            30       35.87±4.71          40.33±5.28          42.49±3.76           43.24±2.94          >0.05
对照组            30       36.06±2.61          37.52±3.64          38.69±2.43           39.29±3.24
TBIL（μmol/L）
治疗组            30       15.28±7.43          14.35±6.57           11.08±5.71           8.29±2.15          <0.05
对照组            30       14.53±5.49          12.56±5.39           9.52±2.43            7.37±2.28

内毒素对肝细胞的损害；（3）抑制脂质过氧化作用，提高Na+-K+-ATP酶活性，增加肝细胞摄取氨基酸，促进肝细胞修复与再生；（4）提高血清雌二醇水平，促进肝细胞的再生。有资料表明，促肝细胞生长素用于治疗重症肝炎和慢性肝炎重度均有很好的疗效［6，7］。阿拓莫兰即还原型谷胱甘肽,是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，具有对抗自由基的攻击、抗脂质过氧化、保护肝细胞膜、恢复肝细胞内各种酶活性、保护机体免受外源性有害物质的损害、促进肝细胞合成的功效。临床已广泛用于酒精性肝炎、脂肪肝及各种病毒性肝炎的治疗［8］，且对化疗药物性肝脏损害有较好的防治作用［9］。在临床上外源性GSH可保护肝脏内皮细胞免遭毒性损害。肝切除术可造成组织和肝脏GSH的明显下降。有研究证实缺血再灌注过程中大鼠肝组织及血浆中GSH含量降低［10］。GSH还有调节细胞增生的作用。细胞中GSH水平高低与细胞生长率直接相关［11］。动物实验表明：金属硫蛋白-Ⅰ/Ⅱ（metallothionein-Ⅰ/Ⅱ）基因剔除的小鼠,硫代乙酰胺（thioacetamide）诱导其肝脏受损后（6～24h）肝脏GSH水平明显低于野生型小鼠,并且金属硫蛋白-Ⅰ/Ⅱ基因剔除的小鼠肝细胞不能再生［12］。本文结果显示,所有患者术后酶学指标升高明显且波动范围较大，与患者年龄、并发症、经历肝门阻断、肝脏切除范围等因素有密切关系。阿拓莫兰和促肝细胞生长素治疗组酶学指标下降幅度明显优于对照组，这与阿拓莫兰和促肝细胞生长素治疗急性肝炎疗效优于慢性肝炎有关，可能是急性肝损害时细胞内GSH含量更低所致［13］。有资料表明单用促肝细胞生长素治疗重症肝炎和慢性肝炎重度有效率为88.9%［4］。本组资料表明用阿拓莫兰联合促肝细胞生长素治疗可有较好的改善临床症状和退黄、降酶的作用,未见明显的不良反应。因此,阿拓莫兰联合促肝细胞生长素治疗肝损伤是有效组合。所以肝损伤术后的患者使用阿拓莫兰和促肝细胞生长素保护肝功能具有重要的实践意义。需要指出的是肝损伤术后的肝功能与术前准备的关系十分密切，为了更好地保护术后肝功能，术前应给予营养支持、纠正贫血和低蛋白血症、纠正患者凝血机能障碍、保护肾功能、肠道准备等综合治疗，以保证患者能耐受手术，减少肝功能损害等并发症的发生。本组病例术前都做了相应的准备，尽可能让肝功能稳定在Child A级，术中尽可能地减少肝门阻断时间，术后常规使用保肝药物，在此基础上使用阿拓莫兰和促肝细胞生长素才能取得较好的治疗效果。

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13 杨广顺,卢军华.肝切除术中出血和术后并发症的防治.肝胆胰外科杂志，2001，13（3）：113-114.
（本文编辑：黄 杰）