多发性骨髓瘤的临床及影像诊断研究进展

【摘要】  多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)，又称浆细胞瘤（plasmacytoma），是一种常见的由浆细胞异常增生所致的造血系统恶性肿瘤。由于本病起病隐袭，临床表现多种多样，容易误诊。现对MM的临床及影像诊断研究进展做一综述，以提高对MM的认识。

【关键词】  骨髓瘤；X线摄影；计算机断层扫描；磁共振成像

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)，又称浆细胞瘤（plasmacytoma），是来源于终末分化的B淋巴细胞的恶性肿瘤。以患者骨髓中大量浆细胞克隆性增生为显著特征，通过产生异常的、无功能的非特异性的免疫球蛋白（M蛋白）干扰正常浆细胞代谢活动，导致骨质破坏，骨髓衰竭［1，2］。恶性浆细胞还可出现在髓外组织，如外周血、胸膜渗出液及腹水中［3］。ＭＭ是仅次于非霍奇金淋巴瘤和白血病的造血系统常见的第三大恶性肿瘤［4］，占血液系统原发肿瘤的10%，占全身恶性肿瘤的1%。国内发病率约占原发恶性骨肿瘤的4.42%~5.24%，而欧美国家发病率报告则高达45%~53%［5］。本病病因不明，多见于老年人。临床表现有广泛的骨骼破坏、高血钙、贫血、肾功能损害及因免疫损害而反复发生感染［6］，也可并发淀粉样变性及凝血障碍。由于临床表现复杂多样，并发症多，确诊前几乎均曾被漏、误诊［5］。MM的诊断主要依靠实验室检查和影像学检查。当前治疗主要措施是高剂量化疗、放疗和干细胞移植。本病的预后很差，生存期为几个月至十多年，中位生存期为3~4年。患者主要死因为细菌感染、肾功能不全及血栓栓塞［7］。

    1  临床表现及特点

    本病好发于40岁以上，最常见于50~70岁，年发病率约为3／10万，男性比女性多见，病因未明。随着人口老龄化，MM的发病率呈上升趋势。临床表现多样化，起病隐袭，多数病程缓慢，可能与骨髓瘤细胞的恶性程度和浸润范围不同，合成分泌单株

    免疫球蛋白多少不同有关［8］。常见的临床表现是：（1）持续性的无法解释的骨骼疼痛，早期先是背部或胸痛，神经压迫症状，易误诊为骨质疏松、椎间盘突出等骨骼退行性病变；晚期可出现病理性骨折和椎骨压缩，后者可能导致脊髓受压迫和截瘫。（2）患者正常免疫球蛋白的合成受到抑制，免疫力低下，易发生反复性细菌感染，如肺炎球菌肺炎、化脓菌感染及泌尿系感染甚至败血症。（3）肾功能损害：出现水肿、蛋白尿、管型尿、肾衰竭。绝大部分(＞90%)MM患者都有蛋白尿，特别是本-周蛋白（Bence-Jones protein）尿，蛋白尿可以是多发性骨髓瘤的早期唯一表现，可无症状期数年，甚至长达20年［9］。大量Ｍ蛋白沉积在肾小管形成广泛管型，晚期可出现肾小管上皮细胞萎缩和间质纤维化而发生肾衰竭(骨髓瘤肾病)，易误诊为慢性肾炎、肾衰。（4）贫血和出血倾向：几乎所有患者都有不同程度的贫血，也可有出血倾向，以鼻出血、齿龈出血和皮肤紫癜多见。（5）其他症状还有血钙、肌酐、尿素氮和血尿酸升高等。ＭＭ起病隐匿，累及多器官，有些患者病变前期可无明显症状，仅存在疲劳乏力、血沉增快、贫血、蛋白尿、高血钙等症状，少数患者有高黏滞综合征，淋巴结和肝脾肿大不常见。

    2  实验室检查

    2.1  血象  大多数晚期MM患者红细胞计数和血红蛋白均会有不同程度的降低，表现为不同程度的贫血，其中多数为正细胞性贫血，也可为小细胞低色素性贫血。多数MM患者外周血白细胞计数正常，常见淋巴细胞比例相对增多，少数情况下可见少量幼粒、幼红细胞，亦可见少量异常浆细胞(骨髓瘤细胞)，但其计数一般少于5%，若周围血瘤细胞＞20%或绝对值＞2×109/L时，即可考虑为浆细胞白血病。血小板计数早期可增高，病情进展时减少。血沉常明显加快。

    2.2  骨髓象  骨髓穿刺涂片检查是MM定性诊断的基本方法，患者常有不同程度的典型小细胞样瘤性浆细胞。浆细胞超过有核细胞3%即为异常；若超过10%，可确诊为MM。

    2.3  血生化  血钙升高是MM的常见表现，晚期随着肾功能损害加重，血清磷也升高。同时，血清碱性磷酸酶升高，人血白蛋白下降。

    2.4  特异性血清M蛋白及尿本-周蛋白  血清蛋白电泳在β或γ球蛋白带之间出现特异性M蛋白的高峰。同时尿液中检测出过度的免疫球蛋白轻链，称作本-周蛋白，阳性率约40%~70%。

    3  影像学表现

    影像学检查在MM分期、监测治疗反应、探测复发和评估并发症中起了重大作用。在临床上和实验室检查异常怀疑有MM，应及时做影像学多部位检查，有助于明确病变部位及进展情况。

    3.1  X线平片  骨损害在MM患者中十分常见，X线平片仍是初步诊断骨病的基本检查。大约80%的MM患者有累及骨骼的X线表现，在观察骨质溶解破坏X线平片仍是最好的方法。病变好发于含有红骨髓骨的部位，以肋骨、颅骨、盆骨、股骨、锁骨、肩胛骨、椎骨等不规则骨为好发部位［10］。在怀疑MM检查时应拍摄头颅+脊柱正侧位+骨盆+胸部正位多部位X线平片。MM的X线表现常见为：（1）骨骼正常；（2）骨质疏松；（3）骨质破坏；（4）骨质破坏伴软组织肿块；（5）在上述病变基础上合并病理性骨折。由于骨髓脱钙达25%~40%才表现X线改变，因此当MM发现X线改变时已非临床早期［5］。MM的X线表现复杂多样，可为全身性的骨质疏松，单一骨质损害、多发的溶骨性病变及骨质硬化，其中以溶骨性损害及骨质疏松发生率最高。广泛的骨质疏松可能是骨髓瘤的唯一X线表现，占所有患者的15%，这应与老年性非骨髓源性的骨质疏松相鉴别。造成MM骨损害的基本原理是破骨细胞引起的骨吸收增加，而成骨细胞新骨形成受抑制。在MM早期，由于在骨吸收的同时成骨细胞的活性也随之增强，故通常没有骨损害的表现；而MM中后期，由于成骨细胞新骨形成受抑制，故出现溶骨性损害，表现为多发点片状边界清晰或模糊的骨质破坏区，无明显的硬化边缘和骨膜反应，当骨髓瘤细胞呈多发结节样迅速增殖时，破坏区呈穿凿状、鼠咬状边缘锐利的圆形或类圆形的骨质破坏，多见于颅骨、脊椎、肋骨和骨盆等，以颅骨最多见最典型。生长缓慢者，呈膨胀性骨质破坏，破坏区呈蜂窝状、皂泡状膨胀性骨质改变，多见于长骨、肋骨、锁骨、骨盆和肩胛骨等。骨质硬化较少见，表现为单纯硬化和（或）破坏与硬化并存，破坏灶周围有硬化缘，病灶周围有放射状骨针及弥漫多发性硬化。尽管骨髓瘤产生于髓质，随着病情进展可侵及皮质，侵犯骨皮质及骨周围软组织，形成软组织肿块，常见于椎旁、椎管硬膜外、肋骨皮下软组织等。在骨质破坏的基础上可发生病理性骨折，好发于肋骨、胸腰椎骨、颅骨等，椎骨表现为椎体压缩性骨折。其中多数表现为在骨质疏松的基础上出现多发的点片状骨密度减低区及边界较清晰的虫蚀样和穿凿样骨破坏，颅骨X线平片对显示病灶较敏感。其他部位的X线征象缺乏特征性改变，易被误诊为类风湿或风湿性骨关节病而延误治疗。MM累及骨质结构的发病频率由高到低依次为颅骨79%，骨盆74%，脊柱58%，长骨32%。约80%的病例报告颅骨破坏的特征性X线表现，即可做出MM的初步诊断［11］。

    3.2  CT  CT具有较高的密度分辨率，且为横断面扫描，加上重建，对一些特殊部位(如胸骨和肋骨等)较小的病灶的检查可作为X线平片的补充，能同时评估MM所造成的骨髓累及情况、骨质溶解破坏及髓外表现，使MM检查的特异度和敏感度都大大提高［12］。对早期和不典型的MM病变显示优于X线平片检查［8］。脊椎侵犯率依次为腰、胸、颈和骶椎，椎体常见于附件，呈蜂窝或不规则低密度，病变多伴椎旁局限性软组织肿块，部位与椎间隙不相应，椎间隙正常，区别于结核或化脓性病变。发生在椎体的骨髓瘤可见骨髓瘤的骨髓与正常骨髓相比密度明显减低，皮质连续性中断，残存的弯曲样高密度骨小梁，瘤体边缘与正常未被破坏的椎体分界清晰，瘤体边缘侵及椎体终板，终板皮质增厚并呈波浪状皱褶，多发裂隙样碎裂，反映了骨髓瘤慢性生长过程及低侵蚀的生物学特征。MM脊椎CT表现为多发性圆形、卵圆形或不规则形破坏，呈皂泡样、蜂窝样或空洞样，残留骨小梁不规则增粗，部分骨皮质中断伴椎旁软组织肿块，部分病例可同时侵犯附件［8］。椎体边缘骨质呈波浪状隆起，有一定特征性。MM膨胀性骨破坏多见于肋骨，膨胀程度非常明显，呈密度均匀、边缘清晰的软组织影，对邻近结构呈压迫性改变。近年来CT导引下穿刺活检已成影像科医生的常规技术之一，CT能准确地显示出相关的软组织肿块的程度，并可直接穿刺活检做病理诊断，对影像及临床诊断意义重大。

    3.3  MRI  MRI具有较高的软组织分辨率，能在平片上出现骨质破坏之前较早地判别并监测出骨髓浸润情况，MRI对脊柱病灶的阳性发现率高于CT及X线平片［13］。患者同期用MRI检查无骨髓浸润者比有骨髓浸润者有着显著的长时间生存率。MRI可用于评估MM的临床分期和监测治疗反应［13］。MM的MRI表现可以分为正常型、弥漫型、灶型、弥漫加灶型及“盐和胡椒”（salt and pepper）型5种类型。正常型为髓内少量浆细胞浸润，骨髓内脂肪细胞的数量正常或稍多，脂肪与水比例不变，故MRI信号无改变。后4型为骨髓内脂肪细胞广泛被瘤细胞替代或瘤细胞聚积成瘤结节所致。骨破坏及骨髓浸润区在T1WI上呈边界清楚的低信号，T2WI上呈高信号，STIR序列及脂肪抑制序列，病灶高信号更明显。病变弥漫时，为多发、散在点状低信号，分布与高信号的骨髓背景内，呈特征性的椒盐状改变，其病理基础是骨髓中脂肪细胞、弥漫性颗粒细状瘤细胞灶与红骨髓混合，形成了在T1WI上黑白相间的点状或小颗粒状混杂信号影。MM的MRI表现类型与临床分期间存在联系，MRI表现为正常与“盐和胡椒”型病例骨髓浸润较轻，均见于临床Ⅰ期MM，骨髓浆细胞百分比较低，而其他类型则均见于Ⅱ、Ⅲ期MM，骨髓浸润程度重，浆细胞百分比较高［14，15］。MRI能够比较稳定的检测及评估MM，全身MRI检查可以检查出发生在髓外的髓外骨髓瘤，以更好更全面地评估MM［16］。随着MRI设备和技术的不断进展，MM的MRI表现不断深入，通过MRI可以直观准确观察骨髓浸润的范围、形态特点、邻近结构的变化等。有助于MM的诊断、分型、邻近结构的变化，病情进展情况的预测，判断疗效［17］。

    3.4  放射性核素检查  MM的成骨细胞反应相对骨质破坏可忽略不计。因此骨扫描可正常或局部摄取减低，大多数研究表明放射性核素骨显像在检测出个别骨性富集敏感性达40%~60%，能够检测出局部活动性MM病灶［4］。大多表现为全身多发性放射浓聚灶，其特异性较差，然而放射性核素骨显像对于X线平片难以显示的肋骨胸骨病变有很大帮助，99mTc-MIBI已被证明在检测骨和骨髓参与的骨髓瘤中优于X线平片和放射性核素骨显像。骨显像一次性即可对全身骨骼受累情况做出评估。

    4  临床诊断与鉴别诊断

    4.1  诊断  MM临床表现多样，诊断极困难，临床上诊断MM主要依赖于影像学表现和实验室检查。ＭＭ的诊断包括三个方面：（1）多发性溶骨性骨质破坏或普遍性骨质疏松；（2）骨髓检查发现异常浆细胞浸润，浆细胞＞15%（正常骨髓中浆细胞不超过4%）；（3）血清或尿检出M蛋白或检出本-周蛋白。MM骨病是骨髓病的一种重要并发症，X线平片、CT（包括PET-CT）和MRI三者各有千秋，三者缺一不可，联合应用可能更早检测到更多的临床病灶，更好地判断患者预后和确定治疗方案［7］。MM的实验室诊断包括：（1）形态学诊断，即骨髓涂片检查；（2）生化、免疫学诊断及相关的进展性诊断等，均有助于MM的诊断与疗效观察和预后判断［18，19］。

    4.2  鉴别诊断  注意MM应与转移性骨肿瘤、骨质疏松症、甲状旁腺功能亢进相鉴别；孤立性骨髓瘤应与转移性骨肿瘤、骨巨细胞瘤等相鉴别；髓外骨髓瘤在影像上很难判断，应从实验室检查加以鉴别。

    转移性骨肿瘤：多为在正常骨中的溶骨性破坏，边缘模糊，瘤内无残存的骨小梁，周围无骨质疏松改变；骨质疏松症：老年人的骨质疏松与发生在老年人MM的骨质疏松在X线片上无法区别，临床表现与实验室检查可供鉴别；甲状旁腺功能亢进：好发于青壮年，常有全身骨质疏松，骨膜下骨质吸收，颅骨囊性变的主要特征，常并发尿路结石，化验检查有高血钙低血磷，尿中无本-周蛋白；骨巨细胞瘤：骨质破坏较强，能引起椎体皮质完全破坏，且无明显的骨性边缘，骨质膨胀较MM明显，呈肥皂泡状有分隔现象，其内一般无钙化灶。

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作者单位：510515 广东，南方医科大学南方医院影像中心