点击显示 收起
【摘要】 目的氩氦刀冷冻消融(AHCS)联合125I粒子植入治疗晚期原发性肝癌的临床研究。方法对31例晚期原发性肝癌患者首先进行AHCS治疗，2~3周后进行125I粒子植入放疗治疗，全部介入治疗结束后1~2个月进行影像学及实验室检查，根据RECIST标准、肿瘤坏死程度影像评价标准、治疗后AFP变化、外科手术治疗情况、不良反应、1年生存率等评价近期临床疗效。结果总有效率为90.33% (28/31)，根据影像学标准，肿瘤完全坏死率为64.52%(20/31)，治疗后AFP有明显下降(P=0.02);31例患者治疗后均未见严重不良反应。2例接受外科手术切除，2例病理均未见明显肿瘤细胞。连续随访12个月，1年生存率为87.10%。结论 AHCS联合125I粒子植入治疗晚期原发性肝癌是一种安全、有效、微创的治疗方法。
【关键词】 肝肿瘤;氩氦刀;125I粒子植入
ObjectiveTo investigate the clinical effect of Ar-He Cryoablation surgical system(AHCS) combined with 125I particles implantation on primary liver carcinoma in later period.MethodsAll 31 patients with liver carcinoma in later period firstly treated with AHCS，2-3 weeks later 125I particles were implanted for radiation therapy. In 1~2 months later after the all interventional therapies，imaging and laboratory checks were applied. The standards of RECIST， the imaging evaluation of the necrosis of the carcinoma，the changing of AFP after therapy，the surgical therapeutic status，the side effects and one-year survival rates were applied for a general recent clinical efficacy evaluation.ResultsThe total effective rate was 93.3%(28/31). AFP levels were significantly decrease after therapy(P=0.02). There were no serious side effects in 30 cases after the therapy. 2 cases were received surgical removal therapy，and no carcinoma cells were founded. Followed up for continuous 12 months，the one-year survival rate was 83.34%. ConclusionAHCS combined with 125I granules implantation on patients with liver carcinoma in later period was an effect reliable therapy with less trauma，rapid recovery and less complications.
[Key words]liver carcinoma;Ar-He cryoablation system;125I granules implantation
肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，是我国位居第二的癌症“杀手”，我国每年发病例数占全世界43.7%。肝癌恶性程度很高，病情发展快，死亡率高。其发病率有逐年上升的趋势。肝癌的早期表现很不典型，往往容易被忽视, 出现典型症状时疾病多已进展到中晚期，已经丧失手术机会。晚期肝癌的临床特点有：肿块巨大，多在的卫星病灶、甚至出现门脉癌栓，出现腹水，预后较差，临床治疗研究进展不大。本研究将氩氦刀冷冻消融(AHCS)联合125I粒子植入序贯使用对晚期的肝癌进行治疗，观察其近期疗效，报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料收集2009年5月—2011年5月31例原发性肝癌患者，根据中国抗癌协会肝癌专业委员会2009年8月全国肝癌学术会议修订的原发性肝癌诊断标准，经影像学及实验室检查诊断31例，CT引导下穿刺活检确诊21例;其中男29例，女2例;年龄44~80岁，中位年龄64.1岁。病例纳入标准：(1)原发性肝癌病灶≥3cm，病灶数目≤3个，伴或不伴门脉癌栓;(2)无氩氦刀和粒子植入治疗的禁忌证，未接受过其他治疗;(3)肝功能Child分级在B级以上，血常规、出凝血时间及肾功能检查所有指标符合介入治疗要求;(4)预计生存期3个月以上;(5)未发现远处转移征象;(6)随访资料完整。
1.2方法
1.2.1AHCS治疗使用以色列氩氦刀治疗系统。首先在SCT下定位，确定穿刺点、穿刺方向及深度，做好氩氦刀组合计划，并在皮肤做好标记。常规消毒、铺巾，用2%利多卡因局部麻醉，在每个穿刺点处做一长约0.3 cm皮肤切口，根据CT所示确定进针不同方向、角度和深度，迅速将各穿刺针刺入肝肿瘤内及周围，根据肿瘤体积大小、部位确定氩氦刀直径和数量：病灶≤5 cm者用2～4根，病灶>5 cm者用4~10根(原则尽可能做到最大范围肿瘤消融)。启动氩气超低温冷冻系统，将刀尖温度迅速降至-140℃，持续15~20 min，进行CT扫描，根据冰球覆盖病灶大小情况，启动氦气复温至25℃，调整刀的角度及深度。再次重复冷冻消融1次，持续10~15min。复查冷冻范围满意后，第2次待温度恢复为25℃时拔出氩氦刀，穿刺部位消毒、腹带加压包扎。术中始终监测血压、脉搏、心电图。密切观察患者一般情况。术后卧床24 h，禁饮食12h,同时给予止血、保肝、抗感染治疗。
1.2.2125I粒子植入治疗AHCS治疗2~3周后再行125I粒子植入治疗。采用南京微创医疗科技公司开发的放射性粒子植入治疗计划系统(TPS)、粒子枪式植入器及配套的植入针，放射性粒子为天津赛德公司提供，0.8mm×4.5mm，钛合金外壳，粒子活度0.7～0.85mCi，半衰期59.6天，粒子装进装载器后高压消毒。术前准备：将CT扫描资料输入计算机，启动TPS制定治疗计划，确定放射性碘粒子植入的数量和分布;常规检查血常规、出凝血时间、血小板、心电图，对于精神紧张者适量应用镇静剂。治疗步骤：根据肿瘤AHCS后的CT/MR显示的不完全坏死区、卫星病灶、门脉栓子位置和形态，病人取仰卧位或俯卧位，先CT扫描确定穿刺点和进针的角度、路径及深度，常规消毒铺巾，用2%利多卡因局部麻醉，然后按照拟定的进针点、方向及深度穿刺至肿瘤内。再次CT扫描，当确定穿刺针的位置已进入肿瘤后，按照TPS预定的计划将125I粒子均匀植入，操作完成后再做CT扫描，确认粒子的位置，若图像显示粒子分布不均需及时补种，换其他种植点继续以上步骤，直到符合TPS预定的计划为止。1个月后复查超声、CT、DSA及AFP等进行疗效评价。
1.3疗效评价
1.3.1RECIST标准[1] 完全缓解(CR)：所有靶病灶全部消失、无新病灶出现，肿瘤标记物水平降至正常，并维持4周;部分缓解(PR)：所有靶病灶的长径总和减少≥30%，并维持4周;稳定(SD)：所有靶病灶的长径总和减少<30%或增大<20%;进展(PD)：所有靶病灶的长径总和增大≥20%，或出现一个或多个新病灶。
1.3.2实体瘤坏死程度影像评判标准[2]根据CT增强扫描及MR增强扫描结果，以病变范围是否缩小或病变是否有强化及其强化范围的大小作为疗效评判的标准。完全坏死：病变区无强化;不完全坏死：病变部位仍有少量强化，肿瘤坏死范围≥90%且<100%;部分坏死：病变部位仍有强化，肿瘤坏死范围≥50%且<90%。彩超对实体瘤疗效评价为：肿瘤缩小≥50%为显效;肿瘤缩小<50%为有效;肿瘤大小无变化，维持1个月以上为稳定;肿瘤体积增大或病情恶化为无效[3]。
1.3.3实验室检查所有患者治疗前及治疗后1个月进行AFP检查。
1.3.4术后随访术后每月电话随访，所有病例至少随访1年以上。
1.4统计学分析应用SPSS 10.0统计软件，计量资料以x±s表示，治疗前、后AFP比较采用配对t检验，P<0.05为差异有显著性。
2结果
2.1RECIST评估结果见表1。表1RECIST评估结果
2.2影像学检查结果图1~3。
2.2.1CT、MR增强检查结果见表2。
2.2.2彩色多普勒超声检查结果见表3。
2.2.3肿瘤坏死区CT扫描及MR检查见图1~3。
2.3实验室检查结果31例患者治疗前AFP平均为(528.4±2.0)μg/L，治疗后AFP平均为(121.3±3.9) μg/L，明显降低(P=0.02)。表2CT、MR增强检查结果表3彩色多普勒超声检查结果图1a患者，男，67 岁，肝左叶巨块型肝癌CT引导下氩氦刀治疗术;b 2个月后复查肿块明显缩小，边缘部分强化;c、d 残留病灶给予粒子植入; e、f 9个月后复查，残余病灶消失，病灶密度减低，未见明显强化图2a、b患者，男，70岁，肝右叶原发性肝癌并门脉左支栓子形成;c、d肝右叶原发性肝癌行氩氦刀冷冻消融,冷冻效果良好;e、f 2周后行肝门粒子植入 20颗粒子，位置良好;g、h 3个月复查,肝右叶病灶消失,病灶密度减低，未见明显强化，门脉癌栓消失图3a患者，男，75岁，肝右叶占位并腹膜后淋巴结转移，病理示肝细胞性肝癌;b肝右叶肝癌行氩氦刀冷冻消融;c、d 3周后对肝右叶残余病变及区域淋巴结粒子植入治疗
2.4肿瘤病理2例接受外科手术切除，2例病理均未见明显肿瘤细胞。
2.5不良反应及生存率所有患者治疗后均未见严重不良反应，6个月后4例死于全身衰竭，1年生存率87. 10%。
3讨论
氩氦刀超低温冷冻治疗在实体肿瘤治疗中已取得了良好的临床疗效[3，4]，为微创治疗肿瘤带来了突破性进展。以AHCS为主，结合其他微创方法治疗原发性肝癌也是目前研究热点之一[5，6]。 AHCS通过组织内超低温及其所引起的一系列病理生理改变来达到治疗目的[5]，杀灭肿瘤细胞更彻底。治疗机制包括以下方面：(1)小动脉和小静脉在速冻期结晶，解冻后血管内血液形成栓塞，缺氧将引起周边幸存肿瘤细胞的死亡，整个靶区的栓塞效应控制整个肿瘤边缘的再生和复发。(2)冰晶在微静脉及微动脉内形成，并在解冻期造成血管的破裂, 缺血缺氧将引起幸存肿瘤细胞的死亡。(3)血管栓塞阻止肿瘤细胞通过血液转移。(4)氩氦靶向治疗肿瘤后，患者白介素-2、白介素-6、肿瘤坏死因子和特异性抗体的水平分泌增加。(5)氩氦靶向治疗肿瘤时，肿瘤组织细胞反复冻融，细胞破裂，细胞膜融解，从而促使细胞内和处于遮蔽状态的抗原释放。肿瘤细胞的坏死，使得肿瘤正常分泌的抗原停止分泌，肿瘤免疫抑制状态解除。进一步抑制肿瘤生长、复发[8]。国外随访研究[9~11]表明，冷冻治疗后生存率几乎与肝切除术后相当，且患者的生存质量得到显著提高。本研究中CR、PR患者较多，肿瘤坏死率高，手术后病理显示肿瘤细胞坏死明显。AHCS治疗原发性肝癌有其独特优点：(1)AHCS是微创手术系统，对靠近大血管的病灶实施冷冻治疗时不会对血管造成损伤，治疗创伤小。对于正常肝脏的灌注影响小，本组31例患者均未发生冷休克，亦未造成明显创伤。(2)病灶消融范围较大，特别是对于大肝癌可做大范围消融，用6~8针时，可以做到10cm以上大消融区，而对于肝功影响较小。(3)AHCS有很好的止血作用，虽然需多点穿刺，但一般不会造成腹腔内脏器出血。本研究中未出现明显腹腔及包膜下出血病例。(4)冷冻具有明显止痛效果，AHCS可使患者无明显痛苦而易于接受，本组31例均能顺利地完成整个手术过程。(5)AHCS的冷冻免疫效应，冷冻冰球崩解组织有可能增加机体免疫反应，从而抑制残癌细胞。本组中一病例病灶巨大，只消融了1/2左右，复查时病灶缩小到原病灶的1/4左右，充分证实了免疫机制的作用。(6)CT引导下的AHCS具有良好可视性，治疗后的消融范围可清楚显示，能保证治疗的准确无误。保证手术计划的执行。(7)可与其他治疗方法联合应用增加治疗效果，如与TACE、125I粒子联合、与经皮无水乙醇注射治疗联合等。125I放射性粒子治疗的原理及应用，放射性粒子近距离治疗肿瘤是指将微型放射源125I植入肿瘤内或受肿瘤浸润侵犯的组织中，通过微型放射源发出的持续低能量的X射线和Y射线，近120天(半衰期59.5天)里不间断作用于肿瘤，使得任何处于活跃期的肿瘤细胞被射线抑制和杀灭，使肿瘤组织遭受最大程度的毁灭性损伤，使肿瘤细胞全部失去再生能力，从而达到治疗肿瘤的目的。而正常组织仅有微小损伤。对于肝癌提供了有效的手段。125I放射性粒子治疗原发性肝癌的应用报道已经非常多，总的有效率达到62.4%~82.6%，有非常高的肿瘤的局部控制率，尤其对于小病灶。但对于晚期肝癌由于肿瘤多，瘤体大，单纯125I粒子植入的数目要求较大，植入困难，手术时间长，使得治疗的有效率下降。AHCS控制局部疗效确切，与125I粒子植入联合局部治疗有效结合可改变综合治疗的理念[12]。(1)原发性肝癌有多灶性的特点，AHCS治疗主瘤的同时，利用125I粒子联合有效治疗子灶，可尽可能保留肝脏储备;(2)125I粒子植入能治疗膈下、肝裂、肝门及毗邻胃肠的等特殊部位的肿瘤病灶，而这些部位往往AHCS治疗的禁区，便于制定AHCS治疗方案;(3)125I粒子植入治疗能有效治疗和控制门脉癌栓，维持肝脏的有效灌注，其他治疗手段难以实现。(4)肿瘤较大时，AHCS治疗可做较大冷冻消融范围，减少肿瘤负荷，减少肝功能的损伤，也减少了残存肿瘤的125I粒子植入的数目;(5)AHCS具有抗肿瘤免疫效应。本组的病例也证实了免疫机制的明显作用。能够提高125I粒子对肝癌的治疗效果。 至于125I粒子植入治疗应在AHCS后几周后进行，目前尚无统一意见。本研究先行AHCS治疗，2~3周后进行125I粒子植入治疗，主要认为这个时间AHCS治疗效果已经稳定，各种并发症的影响已基本消失。根据冷冻消融后残存及卫星灶部位及门脉癌栓情况确定125I粒子植入治疗方案。AHCS结合125I粒子放射治疗中，CT检查主要观察术中冰球覆盖区情况，明确肿瘤区有无残留，肝内有无新发病灶或转移，观察有无并发症，以指导进一步治疗。术后DSA可显示肿瘤区病理血管和瘤染色范围。超声检查操作简便，但较少适用，主要在于超声在鉴别残存肿瘤组织和凝固性坏死组织时有困难[14，15]。AFP是诊断和治疗原发性肝癌的有效监测指标，正常值在25μg/L以下。本研究中，治疗后AFP较治疗前有明显改善，肝功检测各项指标稳定或仅有一过性升高，说明AHCS联合125I粒子植入治疗原发性肝癌是比较安全的。因肿瘤坏死物质的吸收和局部125I放疗引起的发热等反应，予以对症处理后，3~7天后多消除。本组未出现冷休克或肿瘤破裂等严重并发症。本组的临床治疗效果表明，AHCS联合125I粒子植入是治疗晚期原发性肝癌的一种微创、安全、疗效可靠的方法。AHCS联合125I粒子植入治疗晚期原发性肝癌，近期疗效显著，但尚未有公认的治疗规范和疗效评估标准，还需与其他临床治疗方法进行对比研究，远期效果也待研究。
【参考文献】
1Therasse P,Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to e-valuate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst, 2000,92(3):205-216.
2Bartolozzi C,Lencioni R, Caramella D, et al. Hepatocellular carcinoma:CT and MR features after transcatheter arterial emholization and pereutaneous ethanol injection. Radiology, 1994, 191(1)：123-128.
3张晓蓉，陈真，陈菲，等.彩色多普勒超声在氩氦刀治疗肿瘤中的应用.中国介入影像与治疗学，2010,7(6)：640-643.
4岳军艳，李玉侠，王清华，等.TACE联合RFA与TACE联合冷循环微波刀治疗原发性肝癌的疗效比较.中国介入影像与治疗学，2010,7(6):656-659.
5Badvie S. Hepatocellular carcinoma. Postgrad Med J, 2000, 76( 891)：4-11.
6 Gage AA, Baust JG. Cryosurgery for tumors-a clinical overview.Technol Cancer Res Treat, 2004, 3(2):187-199.
7Baust JG, Gage AA, Clarke D, et al. Cryosurgery-a putative approach to molecular-hased optimization. Crybiology, 2004, 48(2)：190-204.
8Ravindranath MH, Wood TF, Soh D, et al. Cryosurgical ablation of liver tumors in colon cancer patients increases the serumtotal ganglioside level and then selectively augments antiganglioside IgM. Cryohiology, 2002, 45 (1):10-21.
9Kerkar S,Carlin AM, Sohn RL, et al. Long-term follow up and prognostic factors for cryotherapy of malignnt liver tumors. Surgery, 2004,136(4):770-779.
10Dick EA, Taylor-Rohinson SD, Thomas HC, et al. Ablative therapy for liver tumours. Gut, 2002,50(5):733-739.
11Helling TS. Realistic expectations for cryoahlation of liver tumors.J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2000,7(5):510-515.
12Mala T, Frich L, Aurdal L, et al. Hepatic vascular inflow occlusion enhances tissue destruction during cryoablation of porcine liver.J Surg Res, 2003,115(2):265-271.
13 Clavien PA, Kang KJ, Selzner N, et al. Cryosurgery after chemoembolization for hepatocellular carcinoma in patients with cirthosis. J Gastrointest Surg, 2002, 6(1):95-101.
14贺声，王洪武，张云山，等.超声引导下肿瘤的氩氦刀治疗.中国医学影像技术，2003,19(2):216-218.
15 赵勇，史秋生.超声和CT引导下氩氦刀冷冻治疗恶性肿瘤的临床应用.中国医学影像技术，2007,23(2)：258-261.