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【摘要】 1993年9月～2006年6月采用中药方剂结合西药治疗临床疑难病。中药结合不同剂量的联合化疗治愈70例中晚期癌症患者。40例病人获得长期生存，30例生存期超过5年，16例超过10年，最长者已15年。中药对中风、肾病综合征、风湿病痛及其他疑难病也有不可忽视的重要性。文中就药物的作用机制和维甲酸药物的作用原理进行讨论［受体蛋白的合成，JN Langley, 1878, Paul Ehrlich, 1900；和原瘤受体基因(即受体基因蛋白的致瘤)学说的发现，George Zhu, 1991，维甲酸药物作用的基因调控］。
【关键词】 疑难病； 中西医结合； 药学机制;受体和原瘤受体；药物作用的基因调控
An approach to the clinical study on Chinese traditional combined western medicine treatment for difficult diseases
George Zhu. The Institute of Oncology of George Zhu,Shaoyang,Hunan 422407,China
【Abstract】 From September 1993 to June 2006 Ⅰ was in detail proposed the Chinese traditional combined western medicine treatment in clinical trial.Seventy of various cancers had been successfully treated using combination chemotherapy with Chinese traditional medicine.Among those 40 long-tem survival,30 patients with advanced cancers were survival over 5 years,16 cancers were survival over 10 years,and the longest patient over 15 years.Traditional medicine also had its affirmative importance on apoplexy、nephrotic syndrome and rheumatic disease. Receptor protein synthesis (JN Langley 1878,Paul Ehrlich 1900) and proto-oncogenic receptor hypothesis (George Zhu,1991,VOA 1992,12:8) for its active mechanism and the princile of the action of the retinoic acid be also discussed.
【Key words】 difficult disease;traditional chinese medicine combined western medicine;pharmacologic mechanism;receptor and protooncogenic receptor;gene regulation by drug action
中药是中国的传统医学，古代是运用中药煎汁液医疗疾病的。近代随着西医的发展，中医药占有不可忽视的地位。旧药新用，将中草药(包括植物药)提取加工成注射液或中成药丸剂、颗粒剂成为新药物专利产品，使药理学增加了新的内容，如丹参(丹参多酚酸盐、丹参酮ⅡA)、青蒿素、灯盏花(灯盏细辛)、川芎嗪、甘草甜素、板蓝根、当归、祖师麻、红花、柴胡、山莨菪碱(654-2)、延胡索乙素、斑蝥素、蟾酥、喜树碱、高三尖杉酯碱、紫杉醇(红豆杉植物)、鸦胆子油乳、亚砷酸、鱼腥草、参麦(生脉)、清开灵等注射液，六味地黄丸、速效救心丸、地奥心血康、各种止咳糖浆(急支糖浆、麻杏止咳糖浆、枇杷川贝止咳糖浆)甚至感冒冲剂、速效伤风感冒胶囊、雷公 藤片、靛玉红片、复方草珊瑚含片、复方岩白芥素片、清凉油(龙虎)、风油精等中药颗 粒方剂。近年有中药芦笋、灵芝、乌骨藤(含新C21-甾体甙) 有一定辅助抗癌活性的研究。笔者欲蒲公英、半枝莲、白花蛇舌草针剂及抗肿瘤胶囊(已在应用中)。这些对现代医学起着积极的影响，产生广泛的经济效益和社会效益。笔者继续讨论中药处方方剂结合西医在治疗临床疑难病症的应用。
1 临床资料
全部的病人源自1993～2006年的住院病人或家庭门诊病床。对于肿瘤病人，病情痊愈或完全缓解(CR)以临床上常用的标准(国际或中国全国性会议)。
1.1 恶性肿瘤 本组治愈中晚期癌70例，其中40例至今健康生存。27例晚期癌病人获短期治愈(CR 4个月～12年，后复发)。43例生存病人中，30例生存期超过5年，16例超过10年，最长者15年。全部病人以联合西药结合中草药方案。有4例晚期肝癌，1例进展型胆囊癌及1例全身黄疸型胆管癌获成功治愈。
例1，男，因颈部淋巴结肿大，在某肿瘤医院诊断淋巴瘤并进行化疗，肿瘤有缩小。回家2个月后颈部、腋下淋巴结复发，接诊后改用以中药为主，联合小剂量化疗。中药拟方：党参、黄芪、当归、生地黄、熟地黄、桃仁、薏苡仁、麦冬、天冬（40g）、牡蛎、山慈姑、天花粉、大青叶、七叶一枝花、半枝莲、白花蛇舌草（60g）。经中药治疗后，肿大的淋巴结全部消失，病人生存7年余。
例2，男，患全身黄疸型胆管癌，于2004年9月2日入院。就诊时全身皮肤巩膜深度黄染，尿深黄染，恶病质。CT、B超一致显示胆总管肿瘤完全性阻塞（1.5cm×2cm，低分化癌）。入院后以中药煎汁为主，结合联合化疗（5-FU，CTX，MMC），3个月后获完全缓解。病人完全缓解1年余后，多次CT复查显示正常胆道系统图像结果。中药拟方：黄芩、茵陈、栀子、金银花、田基黄、枸杞子、麦冬、天冬、茯苓、丹参、当归、黄芪、鱼腥草、过路黄、玉米须、半枝莲、白花蛇舌草。
1.2 中风 中风是一种严重危害生命的疾患，本组接诊10例中风病人，均以中西医结合治疗取得显著好转疗效，其中坚持中药治疗和稳定病情有不可替代的作用。同时治疗原发病。有2例中风病人，就诊时病人失语、瘫痪和大小便失禁，经笔者中西医积极治疗3个月后，1例患者能掺走步行，“吖吖学语”。另1例治疗后生活基本自理。中药拟方：桑寄生15g，黄芪15g，熟地黄15g，当归12g，山萸肉9g，麦冬9g，牡丹皮9g，茯苓15g，远志9g，丹参15g，桃仁10g，红花10g，川贝母9g，蜈蚣2条，全蝎3g，地龙9g，僵蚕6g，野菊花10g，陈皮10g。有痰涎加法夏9g，杜仲10g，砂仁6g，蝉蜕10g。
1.3 肾病综合征胸膜炎胸水疾患 1例患者，接诊时全身水肿，腹大如鼓，化验尿蛋白++++，入院后采取积极西药(强的松)结合中药治疗，获得痊愈。在治愈后4个月后再次复发，后经单独中药治愈。中药拟方：黄芪30～80g，熟地黄、山药、茯苓、泽泻、当归、丹参、知母、猪苓、桃仁、车前子、白术、枸杞子、山萸肉、牡丹皮、陈皮、冬瓜皮。
1.4 其他 本组有3例病人，1例腮腺炎(猪头风)，在应用抗炎、短期激素3天无效，改用中药1剂即显效，3剂后痊愈。另2例扁桃体炎患儿，在应用先锋霉素和普通青霉素无效后，改用中药方剂治愈。中药拟方参照山东中医学院卢尚岭教授验方：蒲公英、金银花、板蓝根、玄参、贝母、马勃、夏枯草、荆芥、王不留行、白花蛇舌草。2例面颊软组织(炎性)肿瘤，接诊时面颊肿块面积大，红肿热痛，反复发作，术后化脓不愈，改用中西医结合治疗后治愈。中药拟方：蒲公英30g，生地黄10g，玄参10g，夏枯草15g，金银花10g，川贝母9g，蚤休10g，桃仁10g，防风9g，丹参10g，紫草10g，鱼腥草25g，山慈姑8g，半枝莲20g，白花蛇舌草30g，蒲公英20g，党参10g，黄芪20g，生地黄20g，山豆根10g，连翘10g，柴胡10g，天冬10g，麦冬10g，金银花20g，紫花地丁15g，黄连6g，大青叶20g，黄芩10g，半枝莲20g，白花蛇舌草30g。
2 讨论
关于中药的药理近年来已有一些论述。中药麻黄碱(ephedrine)是最早的肾上腺素受体激动药之一。小檗碱(berberine，黄连素)能阻断α受体，有抗心律失常作用。山莨菪碱(anisodamine)具有阿托品类似的药理作用。莲心碱(Lien)(中药莲子心中提取得到的双苄基异喹啉类化合物)具有降压，抗心律失常等药理作用，其作用机制可能为抑制Na+、Ca2+、K+(离子通道受体水平)的跨膜转运。盐酸关附甲素抗心律失常，对于快反应心肌细胞的Na+内流具抑制作用。云南丽江的山慈姑含秋水仙碱，天门冬富含门冬酰胺，鳖甲含VitD，白花蛇舌草含植物甾醇激素。
鱼腥草注射液的有效成分为甲基正壬酮、葵酰乙醛、月桂醛等挥发油，有清热解毒、抗菌、抗病毒作用，药物偶尔的过敏反应与患者个体差异及中药材提纯不够有关［药物进入体内形成半抗原、抗体(受体)反应］。葛根素作用机制具有雌激素样作用，同时也是一种有效的β肾上腺素受体阻滞剂，具有扩张血管，改善微循环，活血化瘀等功效。目前已有检测到中药葛根素抗体Ag-Ab(receptor)复合物［1］，中药野薄荷抗体(抗体滴度1：4)［2］。
本组遇到一病人服中药含海藻植物后诱发拇指大小的甲状腺瘤，推测病因之一可能是海藻的碘参与体内甲状腺素的合成，过量的甲状腺素结合甲状腺素原瘤受体proto-oncogenic receptor/c-erbA复合物，长时间刺激甲状腺滤泡细胞增生或肿瘤［3,4］。表皮生长因子(EGF)激素的药理学机制是通过EGF-EGF原瘤受体proto-oncogenic receptor/c-erbB实现的。erbA和erbB是肿瘤性鸟红细胞增多症病毒分离的2种癌基因。鸟V-erbA癌基因与人甲状腺素原瘤受体基因(c-erbA)有～96%同源的核苷酸序列(Sap J，1986；Weinberger C，1986)［5,6］。鸟v-erbB癌基因与人表皮生长因子原瘤受体基因(λ-HER-P3片段探针)有 ～83%相同源(Ullrich A，1984)［7］。c-erbB原癌基因(v-erbB片断探针［8］)与人表皮生长因子原瘤受体基因(λ-HER-P3片段探针［7］)有～95%的相同源。具有致瘤的酪氨酸激酶活性(oncogenic tyrosine kinase)［9］。从病理学称人EGF 受体原癌基因(Velu TJ，etal，1987)［10～12］。从药理学称EGF原瘤受体基因(oncogenic receptor hypothesis，George Zhu，1991, VOA 1992, 12: 8)［3,4, 13, 14, 17～26］。中医中药的药理与癌基因无任何联系，但中药的药理(如砷制剂和前面提到的海藻中药)通过(原)瘤受体介导机制是可能存在的。注：这些“致瘤”受体原就是原瘤受体，而不是简单的受体概念，使旧的受体概念得到更新和校正。药物的致瘤性是药物的一种慢性“毒”性。实际上是人们日常生活中自然界普遍存在的“毒”性药与营养药的事实和现象。见宿顾娟主编：“中华腾龙”诗文作品集，内蒙古人民出版社，2004，116-117］［15，16］ 。
李槐 ［27］分别应用三苯氧胺(tamoxifen 他莫昔芬，芬兰产)和甲基睾丸素，治疗乳腺囊性增生病(雌激素过高所致)均取得显著疗效，但三苯氧胺组(120例，治愈16例，占13%，显效104例，占87%)的疗效更高于甲基睾丸素组(40例，治愈1例，显效32例)。本组有数例乳腺小叶囊性增生应用甲基睾丸素和丙酸睾丸酮肌注，取得佳效。1例乳腺癌晚期肺骨转移用雌激素治疗。三苯氧胺为雌激素原瘤受体争夺剂(乳腺组织)，但在子宫内膜中却表现出模拟雌激素作用。子宫内膜是富有雌激素原瘤受体的生殖器官，特别是子宫内膜肌层增殖期；否则，不存在有雌激素原瘤受体基因的器官组织，雌激素就不表现出明显的刺激细胞增殖作用。因此，笔者反复强调，关于激素(药物)，是EGF 原瘤受体的异常表达致瘤，单独EGF 是一短肽，不致瘤；单独单核集落刺激因子(M-CSF、C-FMS，一种单核- 巨噬细胞的存活、增殖和分化所必需的生长因子激素)，无NIH-3T3 细胞的转化灶活性；同样地，雌激素是一短肽，雌激素原瘤受体是一长的多肽。“受体基因致瘤假设”学说，它是一家之说，代表一个学派，供同道讨论。雌激素与胞浆内相应配体雌激素原瘤受体的结合是产生雌激素生物活性效应( 病理生理效应) 的先决条件，这种结合是高亲和力的，特异的和可逆的。
小剂量化疗(包括维A酸、维生素D、MGI)具有诱导癌细胞分化和逆转(oncoreversion，the phenotypic reversion of malignancy. Sachs L)。本组已治愈的恶性肿瘤，应用过的化学药物(环磷酰胺一磷酰胺酶、马利兰、三尖杉酯碱、5-FU、MTX-二氢叶酸还原酶或Ara -c，维甲酸)，其作用机制是否通过其结合位点介导诱导分化？目前已经分离和克隆叶酸受体基因，有待深入研究。
维甲酸（RA）已被发现诱导早幼粒细胞的分化成熟作用，这种早幼粒白血病细胞存在有pml-RARA 融合基因的重组，pml-RARA 是一转录抑制子(repressor)，后者阻抑着早幼粒细胞向下分化成熟(可能阻抑早幼粒细胞分化的关键酶)，而大剂量RA 正是解除这种抑制启动早幼粒细胞的分化成熟，但RA 的这种机制必须结合维甲酸受体介导实现的［或维甲酸(条件)原瘤受体，当RARA/pml 条件］。具体机制见药物作用的基因调控与开关(乔治·朱主编：药理学修订本，人民卫生出版社，2002 )［28～47 ］。如同操纵子(operon)模型代表原核生物的基因调节，RA 作用原理的假设模型，是真核生物的基因调控的代表性典例。
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作者单位： 422407 湖南邵阳，邵阳市乔治·朱肿瘤研究所
(编辑：李 木)