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【摘要】 目的 本研究观察了草酸铂联合5-氟尿嘧啶、醛氢叶酸作为一线治疗方案治疗晚期胃癌的疗效和毒性。方法 共纳入28例适合病例，治疗方案为草酸铂130mg/m 2 第1天静脉滴注、CF200mg/m 2 于第1～5天静脉滴注、5-FU500mg/m 2 第1～5天于CF滴完后静脉滴注，每3～4周重复。结果 本组研究中可评价疗效的病例28例，其中CR2例（7.1%），PR13例（46.4%），SD8例（28.6%），PD5例（17.9%），总有效率（CR+PR）为53.4%。中位无进展生存时间（PFS）为9.0个月;中位生存期为11.0个月，1年生存率为39.13%，2年生存率为20%。所有病人均能耐受治疗。结论 L-OHP+5-FU+LV方案一线治疗晚期胃癌有效，毒性能耐受。
Clinical study of oxaliplatin，5-fluorouracil，
and leucovirin combination regimen in patients with advanced gastric cancer
Gu Weiguang，Jia Liuping，Cai Liangzhen
Department of Medical Oncology，Nanhai People’s Hospital of Foshan Guangdong528200.
【Abstract】 Objective The purpose of this study was to evaluate the efficacy and safety of an oxaliplatin（L-OHP），5-flurouracil（5-FU），and leucovorin（LV）combination as first-line chemotherapy in patients with adˉvanced gastriccancer.Methods 28eligible patients received oxaliplatin130mg/m 2 （intravenous infusion，d 1 ），LV200mg/m 2 （2-hour intravenous infusion，d 1～5 ）and then5-FU500mg/m 2 （intravenous infusion，d 1～5 ）every3～4weeks.Results The response in the28patients were2CR，13PR，8SD and5PD.The overall response rate was53.4%（19/36）.Median PFS（progression-free survival）and overall survival were9.0months and11.0months respectively.1and2year overall survival rates were39.13%and20%respectively.All the patients can tolerate the chemotherapy.Conclusion L-OHP+5-FU+LV regimen shows effect in patients with advanced gastric cancer as first-line regimen，with acceptable toxicities.
Key words gastric cancer drug therapy oxaliplatin leucovirin 5-flurouracil
胃癌是我国发病率和病死率居第一位的恶性肿瘤，约有20%～30%的胃癌于确诊时已属于Ⅳ期，失去了手术机会，在能手术完全切除的胃癌患者中，仍有50%～60%的病人可出现转移，对这些病人来讲，化疗是其主要治疗手段，目前常用的有效方案是5-FU和顺铂的联合化疗，有效率约为30%～50%，晚期胃癌在传统方案化疗后中位生存期约为6～9个月，治疗效果并不理想 ［1，2］ 。因此，广大学者一直努力寻求一种疗效好、毒副作用小的治疗方法，新药层出不穷，给晚期肿瘤的治疗带来了希望。草酸铂是第三代铂类抗癌药，与DDP和CBP无交叉耐药，DDP治疗失败仍可使用草酸铂，最早用于肠癌的治疗，最近国内外都有报道发现它在胃癌、食道癌、头颈部肿瘤、乳腺癌等恶性肿瘤都有效，其全身毒性和骨髓抑制等副作用轻，有很好的耐受性 ［3，4］ ，因此，自2001年1月以来，我科将其试用于晚期转移性胃癌的治疗，现将我院应用草酸铂方案治疗的28例晚期胃癌的临床治疗观察结果总结如下。
1 资料与方法
1.1 纳入标准 所有纳入病例的Karnofosky中位评分均在60分以上，无明显的肝、肾、心、肺等重要脏器的功能障碍，均为首次接受本方案治疗，2个月内未接受过全身化疗，而且既往接受过的化疗方案中不含有草酸铂，预计生存期大于3个月，均有可测量的肿瘤供客观评价疗效。
1.2 临床资料 从2001年1月～2002年12月间共纳入适合病例28例，男20例，女8例;年龄为37～77岁，中位年龄为62岁，所有患者均经病理组织学明确诊断，其中低分化腺癌21例，中分化腺癌5例，印戒细胞癌2例。其中9例为局部晚期不能手术切除（其中剖腹探查者有2例，姑息切除6例，改道术1例），12例为初治即发现有远处转移者，7例为根治术后复发转移不能再切除者（所有手术患者均曾用氟铁龙、5-氟尿嘧啶等药物行辅助化疗）。均有可观察病灶，其中原发病灶可测肿块13例（46.4%），腹腔及盆腔转移7例（25%），腹膜后淋巴结转移12例（42.9%），肝转移8例（28.6%），肺转移2例（7.1%），胰腺转移1例（3.5%），锁骨上淋巴结转移6例（21.4%）。所有病例治疗后均进行门诊或电话随访。
1.3 治疗方法 草酸铂130mg/m 2 第1天静脉滴注;LV200mg/m 2 于第1～5天静脉滴注，5-FU500mg/m 2 第1～5天于CF滴完后静脉滴注，每3～4周重复。化疗过程中视病情给予止吐、胃肠粘膜保护剂、神经营养药、G-CSF等支持治疗。
1.4 疗效和毒性评价标准 疗效按WHO标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），CR+PR为有效率。毒性作用按WHO急性及亚急性毒性标准分为0（无）、Ⅰ（轻度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）、Ⅳ（威胁患者生命）五级。
1.5 统计方法 生存期为
病人开始治疗至死亡或最后失访的时间;无进展生存时间（progression-free survival，PFS）从化疗开始之日到病情进展时的时间;疗效持续时间为化疗起效至疾病进展时间。应用SPSS10.0统计分析软件进行统计分析，PFS和总体生存曲线采用kaplan-Meier分析，多因素危险度分析采用cox-regrssion模型。
2 结果
2.1 治疗效果 本组研究中可评价疗效的病例28例，其中CR2例（7.1%），PR13例（46.4%），SD8例（28.6%），PD5例（17.9%），总有效率（CR+PR）为53.4%。临床获益患者（CR+PR+SD）为82.1%。全组总治疗周期数为116个周期，中位周期数为4个周期（2～7个周期不等）。完全缓解2例中，1例为初治的胃癌肝转移患者，1例为初治的局部晚期胃癌侵犯周围脏器。
2.2 毒副作用 使用含草酸铂方案治疗晚期胃癌最常见的毒副反应是骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、对寒冷敏感的肢（趾）端感觉异常以及其它蓄积性外周感觉神经异常表现等。具体情况见表1。
表1 晚期胃癌使用含草酸铂方案治疗毒性观察
2.3 生存随访 随访期为8～30个月;至随访末，仍有4例存活;中位无进展生存时间（PFS）为9.0个月;中位生存期为11.0个月，1年生存率为39.13%，2年预期生存率为20.00%，生存曲线见图1。
图1 28例晚期胃癌用草酸铂方案治疗后的生存曲线
3 讨论
胃癌的发病率和病死率居恶性肿瘤世界第二，中国第一，是最常见的恶性肿瘤之一 ［1］ 。在过去30年中，晚期胃癌化疗方案经历了不断的发展 ［2，5］ 。20世纪70年代开始的FAM方案，20世纪80年代的5-FU+ADM+高剂量MTX方案、VP16+ADM+DDP、VP16+5-FU+LV方案、DDP+5-FU+LV方案以及进一步发展的DDP+VP16+高剂量5-FU+LV方案等。以上方案尽管在Ⅱ期临床试验中都不同程度取得较高的疗效，有的甚至获得高达72%的缓解率，但在临床Ⅲ期试验中很难得到重复。并且在多数试验中，晚期胃癌患者的生存期提高有限，总生存期一般少于10个月。随后的二线治疗很少有效，因此开发新药和提高疗效、延长生存显得尤为迫切。近年来一些较新的抗肿瘤药物被相继用于胃癌，其中包括紫杉类（紫杉醇、泰索帝）、CPT-11、铂类化合物（草酸铂）和口服氟尿嘧啶衍生物（希罗达、S1）等 ［6，7］ 。这些具有突出疗效的新药加入联合方案中，显著改善了晚期胃癌的疗效。草酸铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，具有广谱的体外细胞毒性和体内抗肿瘤作用 ［3，4］ 。其化学结构与顺铂不同，顺铂的氨基被1，2-二氨基环已烷基团（DACH）代替，DACH-铂复合体抑制DNA作用更强，与DNA结合速率快10倍以上，而结合牢固，有更强的细胞毒作用，与DDP和CBP无交叉耐药，DDP治疗失败者再用草酸铂仍可有效，并与5-FU有协同增效作用，甚至有实验显示对于5-FU的耐药肿瘤细胞株也有作用。且草酸铂消化道反应少，血液学毒性轻，无肾毒性，常见可逆性外周神经感觉异常。众所周知，LV对5-FU具有生化调节作用。有几个研究已经表明5-FU/LV联合用于胃癌疗效要优于单用5-FU。有研究尝试用草酸铂联合5-FU/LV治疗曾接受以5-FU为基础化疗失败的结直肠癌患者并取得不错的疗效，有报道这一方案治疗胃癌的客观有效率也达到50% ［8］ 。因此，我院将这一方案用于晚期胃癌患者并观察其临床疗效。
在本组研究中，我们观察到草酸铂用于一线治疗晚期胃癌的近期有效率为53.4%，本组研究结果显示中位无进展生存时间（PFS）为9.0个月;中位生存期为11.0个月，与国内外的一些研究相比较结果基本一致 ［8～10］ 。文献报道，传统方案如FAM、FAMTX、PF等方案治疗晚期胃癌的近期有效率约在29%～43%之间，中位生存时间约5.5～9个月。与传统治疗方法相比较，本研究报道的近期有效率基本相似，而中位生存时间似乎有延长的趋势，因为本组研究为Ⅱ期临床，如要有确切结论，尚需扩大样本量进行Ⅲ期随机对照研究。我们还观察了草酸铂联合5-FU/CF方案治疗晚期胃癌的临床毒副反应和耐受性，结果所有病人都能按计划完成化疗，没有病人因为毒副反应退出治疗或延期化疗。最常见的毒性反应为恶心、呕吐、白细胞减少、贫血、肢端感觉异常等，但大部分为Ⅰ～Ⅱ度，经对症治疗后可控制，其中与草酸铂治疗相关的毒性主要为肢端感觉异常和白细胞减少，周围神经毒性。总之，本研究结果表明，含L-OHP方案治疗晚期胃癌疗效较好，病人对该方案的耐受力好，不良反应较少，比较适用于晚期胃癌患者，值得进一步在临床推广使用。
参考文献
1 李连弟，张思维.中国26省、自治区、直辖市人口死亡抽样调查初步结果.中国肿瘤，1996，5（4）:6-10.
2 KimNK，Park YS，Heo DS，et al.A phaseⅢrandomized study of5-fluorouracil and cisplatin versus fluorouracil，doxorubicin，and mitoˉmycin C versus5-fluorouracil alone in the treatmen