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【摘要】 目的 研究1-（邻-碘苄基）-6，7-甲二氧基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉碘盐（O-BIMMDI）对实验性心律失常模型的影响。 方法 采用乌头碱、氯化钡和结扎左冠状动脉前降支方法制备大鼠心律失常模型，观察O-BIMMDI的保护作用。 结果 O-BIMMDI可明显对抗乌头碱、氯化钡所致的大鼠心律失常，延长心律失常诱发时间，缩短心律失常持续时间;对结扎左冠状动脉前降支所诱发的大鼠心律失常也有一定的对抗作用，并可减轻结扎造成的心肌缺血。 结论 O-BIMMDI可对抗大鼠心律失常模型，提示其具有良好的抗心律失常作用。
【关键词】 1-（邻-碘苄基）-6，7-甲二氧基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉碘盐;抗心律失常
Experimental studies on antiarrhythmic effects of O-BIMMDI
ZHOU Hong-min，He Wei，JIN Yu-zhang.
Detachment of Linyi，Shandong Provincial Corps，Chinese People's Armed Police Force.Linyi276004，China
【Abstract】 Objective The purpose is to study the antiarrhythmic effects of1-（O-iodine）-6，7-dimethoxy-2-methyl-3，4-dihydro isoquinoline（O-BIMM-DI）.Methods Aconitine，BaCl 2 and ligating coronary artery were used to induce experimental arrhythmia models in rats.Observed if O-BIMMDI had antiarrhythmic effects.Re-sults The results showed that O-BIMMDI has obvious antiarrhythmic effects in aconitine and BaCl2induced ar-rhythmia models.O-BIMMDI significantly prolonged the onset of arrhythmia，decreased the duration.And in ligating coronary artery induced arrhythmia model，O-BIMMDI had some antiarrhythmic effects.It showed the effect of pro-tecting cardiac muscle in the period of ligating coronary artery.Conclusion The effects of antiarrhythmia on experi- mental models in rats showed that O-BIMMDI had obvious antiarrhythmic effects.
【Key words】 O-BIMMDI;antiarrhythmia
苄基异喹啉类化合物多具有抗心律失常、抗心肌缺血、保护心肌等作用 ［1］ ，某些抗心律失常药如:氯菲铵、碘苄铵等结构中具有季铵正离子和碘基团是其抗心律失常的决定性因素 ［2］ 。1-（邻-碘苄基）-6，7-甲二氧基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉碘盐（O-BIMMDI）是一种人工合成的卤代苄基异喹啉类化合物，分子中也具有类似结构，推测其应具有良好的抗心律失常和抗心肌缺血作用。本文在3种动物心律失常模型上，对O-BIMMDI进行了实验性抗心律失常及抗心肌缺血作用的研究。
1 材料和方法
1.1 实验动物 Wistar大鼠，雌雄各半，北京维通利华实验动物技术有限公司（合格证号:SCXK2002-0003）。正常饲养3天后供试。
1.2 药品与试剂 1-（邻-碘苄基）-6，7-甲二氧基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉碘盐（O-BIMMDI），由沈阳药学院提供，以1%吐温-80助溶后，加入生理盐水制成20mmol/L的溶液;乌头碱（Aconitine）为德国E.Merck公司出品，临用时配制:首先以少量稀盐酸溶解，而后用生理盐水稀释为5mg/L，用1mol/L的NaOH调pH值至7.2;氯化钡（BaCl 2 ）（天津市化学试剂三厂，批号:20030713），临用时用蒸馏水配制成0.3%的浓度;硫酸奎尼丁（Quinidine）（德国E.Merck公司），临用时用蒸馏水配制成0.6%的混悬液;维拉帕米（Verapamil）（上海禾丰制药有限公司，批号:0306261）临用时用蒸馏水配制成0.8%的混悬液;乌拉坦（成都化学试剂厂，批号:030706）。
1.3 仪器及器材 BL-420生物机能实验系统（成都泰盟生物科技有限公司）;DW-2000型动物人工呼吸机（上海嘉鹏科技有限公司）;WZ-50B型微量恒速注射泵（浙江医科大学仪器厂）;电子天平:METTLER AT250型（瑞士梅特勒公司）。
1.4 实验方法
1.4.1 O-BIMMDI对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响 Wister大鼠50只，雌雄各半，体重（210±31）g。随机分为5组，每组10只，分别为O-BIMMDI低、中、高剂量组（浓度分别为5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg），阳性药对照组（硫酸奎尼丁10mg/kg）及模型对照组（给予含有1%吐温-80的等容积量生理盐水）以上均为灌胃给药。大鼠ip20%乌拉坦（1g/kg）麻醉，背位固定。连接BL-420生物机能实验系统，监测心电变化。暴露股静脉，插入头皮针，连接恒速注射泵，用以恒速注入乌头碱。各组给药后30min，均恒速iv乌头碱20μg/kg，速度为10μg/min。注射完后开始计算时间，监测并记录心电图（ECG）。注意记录室性异常心律的出现时间。比较大鼠诱发心律失常所需的时间长短，并记录心律失常的持续时间。
1.4.2 O-BIMMDI对氯化钡诱发大鼠心律失常的影响 阳性药对照组为维拉帕米（10mg/kg），其余同2.1。给药后30min，各组均恒速iv氯化钡4mg/kg，速度为1mg/min。给药后以BL-420生物机能实验系统监测并记录ECG，直至恢复正常窦性节律。记录室性异常心律的出现时间及心律失常的持续时间。
1.4.3 O-BIMMDI对结扎大鼠左冠状动脉前降支诱发早期心律失常的影响 分组及给药同2.1，大鼠ip20%乌拉坦（1g/kg）麻醉，连接BL-420生物机能实验系统，监测并记录ECG，气管插管连接动物人工呼吸机行人工呼吸，频率为40次/min，每次呼吸量20ml/kg，2min后于胸左侧第4、5肋间打开胸腔，剪开心包膜后，挤出心脏，于左心房下缘1mm处结扎左冠状动脉前降支 ［3］ 。连续监测并记录30min内ECG，记录室性异常心律的出现时间及心律失常的持续时间，并于1min、3min和5min时间点上比较S-T段的变化。
1.5 统计学处理 用SPSS10.0统计软件进行组间t检验比较各组间差异是否具有统计学意义。
2 结果
2.1 O-BIMMDI对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响 高、中剂量O-BIMMDI组无论是诱发心律失常时间还是心律失常的持续时间与生理盐水对照组比较差异有统计学意义（P<0.05），提示高、中剂量O-BIMMDI可对抗乌头碱所诱发的大鼠心律失常;低剂量组在诱发时间和持续时间同对照组比较有一定作用但统计学意义不明显（P>0.05），表明低剂量O-BIMMDI对抗实验性大鼠心律失常模型作用不明显，见表1。
表1 O-BIMMDI对乌头碱所致大鼠心律失常的影响 （略）
注: ① P<0.05， ② P<0.01，vs NS
2.2 O-BIMMDI对氯化钡诱发大鼠心律失常的影响 高剂量O-BIMMDI组可明显延长心律失常的诱发时间，缩短持续时间，与生理盐水对照组比较差异有统计学意义（P<0.05），提示高剂量O-BIMMDI对氯化钡所诱发的大鼠心律失常有一定的保护作用;中、低剂量组与对照组相比较无统计学意义（P>0.05），表明中、低剂量O-BIMMDI无明显 对抗实验性心律失常模型作用，见表2。
表2 O-BIMMDI对氯化钡所致大鼠心律失常的影响（略）
注: ① P<0.05， ② P<0.01，vs NS
2.3 O-BIMMDI对结扎大鼠左冠状动脉前降支诱发早期心律失常的影响 高剂量O-BIMMDI组与生理盐水对照组比较有统计学差异，可显著延长心律失常的诱发时间（P<0.01），缩短持续时间（P<0.05），提示高剂量O-BIMMDI对结扎冠脉所诱发的大鼠心律失常有一定的保护作用;中剂量O-BIMMDI组仅可明显缩短心律失常持续时间（P<0.05），而对诱发时间的影响不明显（P>0.05），表明中剂量对抗实验性心律失常模型作用不明显;低剂量O-BIMMDI组与生理盐水对照组比较无统计学差异，提示其无对抗实验性心律失常模型作用，见表3。
通过比较结扎冠脉各时间点S-T段值的变化，由表4中可看出，高、中剂量O-BIMMDI组与生理盐水对照组比较均有统计学差异（P<0.05），提示高、中剂量O-BIMMDI能有效减轻结扎冠脉造成的心肌缺血;低剂量O-BIMMDI组与对照组比较无统计学意义（P>0.05），提示低剂量O-BIMMDI对于减轻结扎冠脉造成的心肌缺血可能无作用，见表4。
表3 O-BIMMDI对结扎大鼠左冠状动脉前降支诱发早期心律失常的影响（略）
Tab4.Effects of extracts from O-BIMMDI on arrhythmia induced by coronary ligation in rats（略）
注: ① P<0.05， ② P<0.01，vs NS 表4 O-BIMMDI对结扎大鼠左冠状动脉前降支不同时间点S-T段的影响
Tab5.Effects of O-BIMMDI on S-T at the different time of coronary ligation in rats（略）
注: ① P<0.05， ② P<0.01，vs NS
3 讨论
心律失常为常见危重的心血管疾病之一，临床上虽治疗的药物较多，但疗效均不理想，常有不同程度的致心律失常作用，有可能加重或恶化原有的心律失常。因此寻找新型抗心律失常药具有重要意义。筛选抗心律失常药物主要观察其对实验性心律失常的作用，其中以药物诱发和结扎冠脉最为常用。乌头碱诱发心律失常可能是由于其促进心肌Na + 通道开放，加速心肌细胞Na + 内流所致。氯化钡增加心肌细胞膜Ca 2+ 电导，加速了Ca 2+ 内流而诱发心律失常 ［4］ 。冠脉结扎可造成心肌损伤，使膜的通透性改变，易激活Ca 2+ 通道，促进Ca 2+ 内流诱发心律失常 ［5］ ，本文结果表明，高剂量O-BIMMDI对乌头碱和氯化钡2种药物诱导的实验性心律失常模型均有选择性对抗作用，提示O-BIMM-DI可能通过抑制心肌细胞膜上的Ca 2+ 、Na + 通道，稳定细胞膜的反应性，消除异位心律的形成，发挥对抗心律失常作用。其对结扎左冠状动脉前降支诱发大鼠的心律失常有明显对抗作用，并且能减轻结扎冠脉所造成的心肌缺血。
综上所述，高剂量O-BIMMDI有较好对抗实验性心律失常模型的作用，对冠脉结扎诱发模型还具有一定的保护心肌作用。
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作者单位:
1 276004山东临沂，武警山东总队临沂支队卫生队
2武警医学院生理学教研室（△ 药理学教研室）
（编辑:黄 杰）