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【摘要】 目的 探讨盐酸戊乙奎宁对小鼠一般生殖毒性。方法 盐酸戊乙奎宁设2.5mg/L,12.5mg/L,62.5mg/L及自来水对照，饮水给药，雄鼠给药60天，雌鼠给药14天，♀♂按2：1同笼交配。结果 62.5mg/L组对亲代雄鼠和亲代雌鼠有轻微的毒性，各给药组F1仔鼠附睾也明显减轻。结论 盐酸戊乙奎宁对雄鼠受精能力、雌鼠受孕能力及F1代仔鼠生长发育均无明显影响。
【关键词】 盐酸戊乙奎宁；小鼠；一般生殖毒性
盐酸戊乙奎宁（Peuequiue Hydrochloride）是治疗有机磷中毒的一类新药，在致畸胎研究中，30mg/kg以上时对大鼠和胎仔有一定的毒性［1］，为评价该药的安全性，我们对盐酸戊乙奎宁进行了小鼠一般生殖毒性研究，将结果报告如下。
1 材料和方法
1.1 动物 军事医学科学院实验动物中心提供（AMS）纯系小鼠，鼠龄60天，未生育的健康小鼠。用实验动物中心配制的混合饲料喂养，饲养室温23±2℃，湿度为50%～60%。
.2 药物与剂量分组 盐酸戊乙奎宁由毒物药物研究所合成室提供，为乳白色粉末(批号890426)，4℃冰箱保存，临用前配制。剂量设2.5mg/L,12.5mg/L,62.5mg/L 3个剂量组及自来水溶剂对照组。将药物分别溶于自来水中供小鼠自由饮用，每3天换水1次并记录每组饮水量。雄鼠交配前给药60天，雌鼠交配前14天开始给药至妊娠期6天。小鼠口服盐酸戊乙奎宁在体内吸收速度与肌注吸收速度相当［2］。♀♂按2：1同笼交配，每天早晨检查阴栓，发现阴栓的当天定为妊娠d0。将已交配的雌鼠随机分入各实验组及对照组中，每组不少于30只受精鼠。
1.3 观察指标 给药期间定期称雄鼠和雌鼠体重，每天观察饮水量和摄食量及一般健康状况。交配后的孕鼠分别于妊娠d0、6、18称重，观察药物对雄鼠和雌鼠生殖功能的影响。孕期第14天时每组处死10只孕鼠，检查统计表孕率，着床前死亡率及着床后死亡率［3］及仔鼠生长发育的影响。
仔鼠：母鼠分娩当天记为出生后d0，检查记录活胎数、死胎数、畸胎数和性比，出生后d4每窝留8只仔鼠，去掉多余仔鼠，出生后d0、4、7、14、21、32称仔鼠体重。统计仔鼠出生存活率与断乳存活率。D35每组处死20只仔鼠（♀♂各半），检查心、肝、脾、肺、肾、睾丸、附睾和子宫，称重计算脏体系数［3］。
2 结果
2.1 盐酸戊乙奎宁对小鼠饮水量的影响 见表1。
随着给药浓度的增加小鼠的饮水量略有减少，给药期间每只小鼠日平均饮水量为4～8ml，摄入量在正常生理需要量水平，盐酸戊乙奎宁大剂量组（62.5ml/L）雄鼠累积给药量达1.2LD50，雌鼠达1/3LD50，各剂量组实际摄入量与实验设计量基本一致。
表1 小鼠口服盐酸戊乙奎宁日平均饮水量 （略）
2.2 盐酸戊乙奎宁对亲代雄鼠和雌鼠的影响 见表2、3。高剂量组62.5mg/L雄鼠体重与自来水溶剂对照组相比差异有显著性（P＜0.05）。其他剂量组雄鼠没有见到明显的影响。盐酸戊乙奎宁对雄鼠体重的增长无明显影响。
表2 口服盐酸戊乙奎宁对雄鼠体重的影响 (略)
表3 口服盐酸戊乙奎宁对雌性体重的影响 (略)
2.3 盐酸戊乙奎宁交配前给药对母鼠生殖功能的影响 见表4。盐酸戊乙奎宁对雄鼠受精与雌鼠受孕能力均无明显影响。经统计学处理溶剂对照组胎儿死亡率差异均无显著性，说明盐酸戊乙奎宁对雄鼠和雌鼠生殖功能无明显影响。
表4 盐酸乙奎宁对母鼠生殖功能的影响 略
2.4 盐酸戊乙奎宁对胚胎的生长发育的影响 在62.5mg/L剂量组母鼠孕期d14剖杀，母鼠体重增长与溶剂对照组相比差异有非常显著性（P＜0.01）。12.5mg/L组母鼠孕期d14剖杀，母鼠体重增长与对照组相比差异有非常显著性（P＜0.01）。12.5mg/L组母鼠体重增长与对照组相比差异亦有显著性（P＜0.05）。提示在高剂量时盐酸戊奎宁对孕鼠有一定的毒性。而其他胚胎生长各项发育指标如：母鼠受孕率，子宫连胎重、总着床数、活胎数、死胎率、黄体数、着床前死亡率等均无明显影响，见表5。
2.5 盐酸戊乙奎宁对F1仔鼠体重的影响 见表6。
表5 盐酸戊奎宁对胚胎生长发育的影响 略
表6 盐酸戊乙奎宁对F1仔鼠体重的影响 (略)
各剂量组仔鼠体重与溶剂对照组相比经统计学处理差异无显著性。雌雄不同性别的仔鼠体重与对照组相比差异无显著性，说明盐酸戊乙奎宁对仔鼠体重无明显影响。
2.6 盐酸戊乙奎宁对F1雄鼠脏器重量的影响 见表7。62.5mg/L和12.5mg/L组仔鼠附睾重量与对照组相比差异有非常显著性（P＜0.01），2.5mg/L组附睾重量与对照相比差异有显著性（P＜0.05）。除此以外其他脏器无明显影响。2.5mg/L组雌鼠肝脏和肺重量与对照相比差异有非常显著性（P＜0.01），肾脏与对照组比差异有显著性（P＜0.05）。62.5mg/L组肝脏和肺与对照组相比差异有显著性（P＜0.05）。
2.7 盐酸戊乙奎宁对F1雌鼠脏器重量的影响 见表8。
表7 盐酸戊乙奎宁对F1雄鼠脏器重量的影响 （略）
表8 盐酸戊乙奎宁对F1雌鼠脏器重量的影响 （略）
2.8 盐酸戊乙奎宁对亲代雄鼠脏器重量的影响 见表9。亲代雄鼠口服盐酸戊乙奎宁60天，各剂量组脏器重量与对照组相比均无明显影响，说明盐酸戊乙奎宁对亲代各脏器无明显影响。
表9 盐酸戊乙奎宁对亲代雄鼠脏器重量的影响 （略）
2.9 盐酸戊乙奎宁对F1仔鼠生长发育的影响 见表10。各项指标经统计学处理差异无显著性，说明盐酸戊乙奎宁对F1仔鼠生长发育无明显影响。
表10 盐酸戊乙奎宁对F1仔鼠生长发育的影响 略
3 讨论
我们对盐酸戊乙奎宁进行了小鼠一般生殖毒性实验，剂量设2.5、12.5、62.5mg/L及自来水溶剂对照组，雄鼠给药60天，雌鼠给药14天，雌雄按2：1同笼交配。结果表明，62.5mg/L组雄鼠体重在给药60天时有明显的影响。62.5mg/L和12.5mg/L组于孕期第14天剖杀的母鼠体重有下降作用。各剂量组雄鼠附睾比对照组明显减轻。盐酸戊乙奎宁对F1仔鼠生长发育，体重、亲代雄鼠的受精，母鼠的生殖功能和仔鼠的活存等多项指标均无明显的影响。结果表明，盐酸戊乙奎宁62.5mg/L约相相当于人用量的375倍，对亲代雄鼠和雌鼠有轻微的毒性。12.5mg/L相当于人用量的75倍，2.5mg/L约相当于人用量的15倍，均没有见到明显的毒性作用。
【参考文献】
1 张清林.盐酸戊乙奎宁对大鼠致畸胎研究.内部资料，1990..
2 袁淑兰.小鼠口服盐酸戊乙奎宁后的药代动力学.内部资料，1992.
3 王爱平.小鼠三段生殖实验方法的建立.内部资料，1990.
作者单位：1 100050 北京，中国医学科学院中国协和医科大学新药安全评价研究中心
2 北京，军事医学科学院毒物药物研究所
(编辑：罗 彬)