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【摘要】 目的 了解再次放疗对鼻咽癌复发病人的治疗价值，并试图分析可能影响再放疗结果的因素。方法 2002年1月～2002年12月治疗的113例复发性鼻咽癌，所有的病人均接受外照射，其中51例加腔内放疗（192Ir）。结果 总的4年生存率、无瘤生存率、局控率分别是51.2%和48.3%和49.9%。分析了复发间隔期对于生存率、局控率和无瘤生存率的关系。观察了24例病例的初发及复发病灶的细胞凋亡发生情况，发现细胞凋亡数、分裂相数目差异无显著性。结论 复发性鼻咽癌的再放疗仍是相当有效，尤其是对于复发间隔期大于2年的病例。但在治疗方法上可考虑采用一些非常规的治疗方法。
【关键词】 复发性鼻咽癌；再次放射治疗；复发间隔期
Re-irradiation of recurrent nasopharyngeal carcinoma
ZHANG ZHen-Ming， LING Xiao-Feng, Xie Li.
MaoMing Farming Hosptial, Gaozhou 525200,China
【Abstract】 Objective To evaluate the value of re-irradiation in recurrent nasopharyngeal carcinoma(NPC) and to analyze the factors influencing the re-treatment results.Methods One hundred and thirteen cases of recurrent NPC received radiation therapy during Jan.2002 to Dec.2002 in our hospital. All patients received external beam irradiation ,51 of them also received intracavitary brachytherapy_(192Ir).Results The overall 4-year survival rate,disase-free survival rate and local control rate 51.2%,48.3%,and 49.9%,respectively.Distant metastasis rate was 18.5%. Two cases with radiation brain necrosis and one case with fistula in hard plate have been observed. The relationship of interval of recurrence and the treatment results, including survival, local control, distant metastasis-free survival was analyzed. The conmparisons of histology, apoptosis index(AI) and mitosis index(MI) ofinitial lesions and recurrent lesions were found insignificant.Conclusion Our data show the efficacy of re-irradiation for trearment of recurrent NPC, especially in those cases with interval of recurrencel longer than 2 years.
【Key words】 recurrent nasopharyngeal carcinoma(NPC);re-irradiation;interval of recurrence
鼻咽癌是一种疗效较好的肿瘤，但是在初次治疗后仍有较多复发。文献报道从18%～30%［1，2］不等。因此，复发病人的再治疗也是一个相当重要的问题。笔者主要探讨鼻咽癌复发后再治疗的疗效以及影响再程放疗疗效的相关因素。
1 资料与方法
1.1 病例选择 从2002年1月～2002年6月，本科收治的鼻咽癌首次治疗后鼻咽原发灶复发而再放疗的病人共113例。全部病例均接受外照射，其中51例加腔内放疗。男82例，女31例。年龄为23～71岁，中位年龄45岁。自首次治疗到复发的时间为0.5～14.8年，中位复发时间为2.1年，其中≤2年 51例，＞2年62例。在113例中，复发病灶得到病理证实者103例，10例为临床结合CT诊断（为腔外复发）。在113例中有24例可得到初次与复发病灶对照的病理切片。
1.2 治疗方法 所有病例外照射均采用6MV-X线。根据复发病灶的情况采用相应的放射野。分割方式：105例为常规分割，8例为加速超分割（每次1.2Gy～1.3Gy）。外照射的剂量：常规分割为40.5Gy～76.6Gy,时间为21次/4.1周～42次/8.4周，中位剂量63.8Gy，加速超分割的剂量为59.4Gy～73.2Gy,时间为44次/4～5周～60次/6周，中位剂量70.3Gy。腔内放射采用高剂量率192Ir，剂量参考点为黏膜下0.3cm～0.5cm，每次剂量为每周5～10Gy，平均剂量为21Gy。
1.3 AI、MI的观察方法 对细胞凋亡数（Apoptotic Index,AI）及分裂相数目(Mitotic index,MI)的观察为在24例有初发与复发病灶对比的病理切片上随机选择肿瘤细胞丰富、分布均质的区域，在高倍镜（10×40）下观察，共计数5个互不连续的视野，每视野计数100个瘤细胞，记录其中凋亡、凋亡小体及分裂相数目。凋亡细胞的判断标准参考Staunton［3］及Levine［4］ 报告。也即凋亡常累及散在单个细胞，细胞收缩，离开周围细胞，形成一个不被染色的晕轮（halo）。染色质高度浓缩、深染。凋亡小体位于细胞间或细胞内，表现为致密浓染的染色质片断。分裂相的判断按临床病理标准进行。
AI＝凋亡细胞数和凋亡小体数 500×100%
MI＝分裂相数目 500×100%
1.4 统计学方法 生存率、局控率、无瘤生存率及远处转移率均采用Kaplan-Meier法计算，差异检查采用log-rank检验，连续变量采用方差分析。
2 结果
2.1 再次放疗总的生存情况 本组病例治疗后3年生存率为53.5%，4年生存率为51.2%，见表1。
表1 再次放疗后总的生存情况 (略)
2.2 复发间隔期与生存率、局控率、无瘤生存率的关系 本组病例复发与初程治疗间隔期小于2年（含2年）为51例，2年以上为62例。复发与初程治疗间隔长短与再程放疗疗效有关。复发间隔期2年以上者的4年生存率、局控率、无瘤生存率分别为63.6%、66.6%、69.4%；显著优于间隔期短于2年者的35.8%（P＝0.011）、36.0%（P＝0.036）、36.1%（P＝0.014），见图1。但复发间隔期长短与远处转移率无关。
图1 复发间隔期与生存率的关系（略）
2.3 再程放疗后的局控率与无远处转移率的关系 复发再程放疗后局部得到控制的病例有较高的无远处转移率，差异有显著性P=0.044，见图2。
2.4 首次治疗时的T分期与复发间隔期关系 T分期采用1992年福州会议分期标准，因本文是回顾性分析，部分病例首次治疗在外院进行，无法得到全部的首次T分期。在可得到T分期的96例中，可见T分期与复发间隔期有关系。在T分期晚者，其复发间隔期短（P=0.012），见表2。
图2 局部控制与无远处转移率的关系（略）
表2 首次T分期与复发间隔期的关系（略）
2.5 单纯外照射与外照射结合腔内照射的生存率 在113例病人中有80例为腔内复发，在这80例病人中，单纯外照射与外照射结合腔内照射的生存率、局控率与无瘤生存率差异无显著性，见表3。
表3 单纯腔内复发病例外照射有/无腔内放疗后4年的治疗结果（略）
2.6 首次治疗与第二次治疗病灶的AI、MI及病理表现 本文回顾性分析，能同时得到其初次和复发病理切片的仅有24例病例（共48张）。
从病理形态上看，24例中20例初发和复发的形态类似，仅4例有差异。在这4例中2例复发间隔期为8年，2例为1年。其表现主要是复发时的细胞分化更差，复发和初发的细胞均为巢状结构，初发的细胞呈短梭形，部分胞浆丰富，部分胞浆少，核为卵圆形或圆形，部分细胞核仁清楚，可见少数核分裂相；复发的细胞呈多边形，胞浆少，核大，呈圆形，核仁均清楚。
原发灶的AI、MI与复发灶的AI、MI之间差异无显著性。见表4。
表4 原发灶与复发灶的AI、MI计数（略）
2.7 并发症 在113例中有2例放射性脑损伤。其中1例为1年后复发，初次照射剂量为69.5Gy,照射37次/69天，第2次为加速超分割放疗，剂量为52.4Gy，照射50次/42天，腔内照射10Gy×2次。另1例为4年后复发，初次照射剂量为70.0Gy，照射39次/62天，第2次照射剂量为62.3Gy，照射35次/49天，腔内放射10Gy×1次，5Gy×1次。1例硬腭穿孔，为放疗后11个月复发，初次放射剂量为75.5Gy，照射43次/69天，第2次放疗剂量为74.7Gy，照射38次/55天。
3 讨论
鼻咽癌首次治疗后复发，文献报道5年生存率从14%［5］～45%［6］不等，本组鼻咽癌复发再次放疗后的4年生存率为51.2%。虽然这其中有对病例选择等影响因素，但是可以认为鼻咽癌放疗后复发再次治疗仍是有价值的。
本组病例对初次放疗后复发间隔期以2年（含2年）为界线，分析结果显示：2年以上病例的4年生存率、局控率、无瘤生存率均显著高于2年内复发病例。这个结果与本院早年对复发性鼻咽癌的统计以及文献报告相似［6～8］。有部分病例的复发间隔期相当长，最长的达14.8年，这可能是第二原发肿瘤，而非真正意义上的复发，这二者的生物学行为可能会有所不同，疗效也会有差异。Nicholls［9］也发现复发间隔期长的鼻咽癌患者相对于短的患者在复发后病理有所不同，而且多在原发病灶的另一侧，EBV基因组也有不同等等。从而考虑在复发病例中可能部分为真正复发，而部分可能为第二原发而非复发。基于此假设，笔者对能收集到的有初次和复发对照的24例病理切片重新复阅，但仅4例有差异。其中2例复发间隔期长为8年，2例复发间隔期短为1年。
对有T分期的96例病例分析显示：T分期晚，复发间隔期也短。可能的原因为：（1）T分期晚，肿瘤范围大，其克隆基因可能多。类似前述的原因，其复发间隔期短。（2）文献报道［10］：在鼻咽癌复发的原因中有10%左右是由于安排不周的低剂量所造成的。T分期晚，肿瘤负荷大常有颅骨和（或）颅神经的侵犯，因此设野尤其在没有TPS协助时，也可能造成肿瘤边缘区的低剂量，使其肿瘤的控制较早期的差，复发出现早。
文献报道［4］AI高，易复发，预后差。但对鼻咽癌并未有AI的报道。本组病例数太少，同时复发病例常有坏死，活检时易出血影响了AI的计数，因此未能得出AI、MI与预后的关系。
Kwong［11］等报道：局部控制可以作为一个独立的影响远处转移的预后因素。本组病例再治疗后局部未控的病例有较高的远处转移率，差异有显著性，与文献结果相一致。
外照射结合腔内照射对于复发病灶位于鼻咽腔内的病例为较佳的治疗方法，可减少并发症的发生［6］。本组病例采用外照射结合腔内照射较单纯外照射的3年生存率、局控率高，但差异无显著性，可能与病例数少有关。本组有2例放射性脑损伤，1例硬腭穿孔。由此可以看出即使采用的方法是目前认为能减少放射损伤发生的方法，但仍不能完全避免。因此，在对复发性病人的再治疗时，要注意后期放射损伤的问题。
从上述可以看出复发性鼻咽癌仍有较高的生存率。在治疗上可以采用一些非常规的治疗方法：如后程加速放疗、适形放疗、采用三维TPS以更好地制定放疗计划，肿瘤能更好地得到根治，并减轻后期放射性损伤。对于这类病例，尽量进行前后二次的病理对照，判定是否存在鼻咽癌复发与鼻咽部第二原发肿瘤的现象，以指导以后的治疗。
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(编辑：齐 永)
作者单位： 525200 广东高州，茂名农垦医院肿瘤科
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