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【摘要】 目的 研究影响马来酸依那普利片在加速稳定性试验中有关物质含量不稳定的主要因素，并对工艺处方进行优化。方法 应用加速实验法，以有关物质含量为考察指标，对处方中各辅料及生产工艺进行考察。结果 马来酸依那普利片生产处方中辅料氢氧化铝、硬脂酸镁以及≤70℃条件下3～4h的干燥工艺对有关物质含量有很大的影响。以马来酸依那普利原料、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶、滑石粉为处方组成，10%PVP乙醇（75%）溶液作粘合剂，按≤40℃条件下1～2h的干燥工艺生产的马来酸依那普利片其有关物质具有良好的稳定性。结论 生产处方中有碱性物质的存在及较高温度下长时间干燥的生产工艺是马来酸依那普利片在加速稳定性试验中有关物质含量不稳定的主要因素。
【关键词】 马来酸依那普利； 有关物质； 加速试验
【Abstract】 Objective To research the main factor which influence related substance content of enalapril maleate in accelerating the stability test, and optimize the craft prescription.Methods Use the accelerate test regard content of related substances as the index of investigating,investigate all auxiliary materials and production technology in the prescription.Results In the enalapril maleate produce prescription,the auxiliary materials aluminium hydroxide,stearate and the dry crafts of 3～4 hours under the condition of ≤70 degerees centigrade have great influence on content of related substances . With enalapril maleate, lactose, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, aerosil, talc makes up for the prescription, 10% of the PVP ethanol(75%) solution act as the binder, according to the dry crafts of dry 1～2 hours under the condition of ≤40 degrees centigrade produce the enalapril maleate which content of related substances have good stability.Conclusion There are alkaline material in produce prescription and long–time dry production technology of high temperature that is the main factor which influence the content of related substances in the enalapril maleate while testing.
【Key words】 enalapril maleate ; related substance ; accelerating test
依那普利(enalapril)是临床上常用于抗高血压的血管紧张素转换酶抑制剂。它作为一种前体药物经口服给药在肝脏中迅速水解为活性二酸代谢物依那普利拉发挥其血管紧张素转化酶抑制剂作用，从而使血管紧张素Ⅰ不能转换为血管紧张素Ⅱ，由此引起全身血管的舒张，最终达到降低血压的作用，并可有效地治疗充血性心力衰竭［1］。依那普利的主要降解产物为依那普利拉（enalaprilat）和依那普利二酮哌嗪（enalapril diketopiperazine）［2，3］，在制剂中应予控制。固体状态的马来酸依那普利非常稳定，室温贮存数年不会降解。
目前本公司生产的马来酸依那普利片在加速稳定性试验过程中有关物质含量明显上升。为了提高产品质量，笔者通过实验找到了工艺处方中影响马来酸依那普利片有关物质含量不稳定的主要因素，并对工艺处方进行了优化，最终解决了马来酸依那普利片有关物质含量不稳定问题。本研究采用HPLC法测定马来酸依那普利片的有关物质含量［4］。
1 仪器设备与材料
仪器设备：LC-10AT高效液相色谱仪
材料：马来酸依那普利，乳糖，淀粉，微晶纤维素，氢氧化铝，硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶，预胶化淀粉。
2 方法与结果
2.1 影响有关物质含量稳定性的主要因素
2.1.1 确定辅料对原料的影响 本公司生产的马来酸依那普利片所含主要辅料有乳糖、淀粉、微晶纤维素、氢氧化铝、硬脂酸镁、滑石粉，为了确定处方中各辅料是否对马来酸依那普利原料稳定性产生影响，将马来酸依那普利原料与处方中各辅料分别按1：1比例进行混合后装入密封的容器中，置同一加速试验箱中在相同条件（温度40℃、湿度75%）下作加速稳定性实验，用高效液相色谱法分别测定第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月时有关物质，测定结果见表1。表1 马来酸依那普利与辅料混合后的有关物质含量以上各检测结果表明，辅料氢氧化铝、硬脂酸镁对马来酸依那普利原料稳定性产生较大影响。
2.1.2 确定生产工艺对原料的影响 为了确定生产工艺对马来酸依那普利原料稳定性影响情况，笔者在大生产过程中分别选择了以下生产阶段取样进行加速试验，测定结果见表2。(1)原料、乳糖、淀粉、微晶纤维素部分原辅料混合成均匀的混合粉；(2)将上述混合粉加入8.25%淀粉浆（适量）作粘合剂进行制粒，制得湿颗粒入烘房在≤70℃条件下干燥3～4h，得水分2%～3%的干燥颗粒；表2 不同生产阶段取样进行加速试验测得有关物质含量以上结果表明，湿颗粒在≤70℃条件下烘房干燥3～4h的生产工艺对马来酸依那普利原料稳定性也产生了明显影响。
2.2 优化生产处方及工艺
2.2.1 优选辅料 由于原生产处方中外加辅料氢氧化铝、硬脂酸镁对对马来酸依那普利原料稳定性产生较大影响，因此在新处方中不再使用上述两种辅料。但氢氧化铝在原来的处方设计中主要是为了增强素片的硬度、脆碎度，硬脂酸镁是为了改善颗粒的润滑性并增强脱模作用，因此在原处方中直接去除上述两种辅料必然会影响颗粒的可压性、流动性，必须找到同样能增强颗粒可压性、流动性但又不会破坏马来酸依那普利原料稳定性的新辅料。
由于氢氧化铝本身是两性物质，硬脂酸镁也含有碱性杂质，因此碱性条件可能是影响马来酸依那普利原料稳定性的根本原因，所以新辅料只要不具有碱性且不含有碱性杂质、能增强颗粒可压性、流动性就能作为入选条件。根据生产经验，笔者选择了预胶化淀粉、微粉硅胶作为替代氢氧化铝、硬脂酸镁的辅料，为了最终确认上述两种辅料是否会影响马来酸依那普利原料稳定性，在相同条件下对其做了加速试验，测得的数据见表3。表3 优选的辅料与原料混合后的有关物质含量以上结果表明，微粉硅胶、预胶化淀粉不会破坏马来酸依那普利原料的稳定性。
2.2.2 调整生产工艺
2.2.2.1 调整粘合剂 从表3的数据可以看出，湿颗粒在≤70℃条件下烘房干燥3～4h的生产工艺对马来酸依那普利原料稳定性也产生了明显影响。因此缩短干燥时间、降低干燥温度就成了消除生产工艺影响马来酸依那普利原料稳定性的有效措施。由于原处方中粘合剂为淀粉浆，所以在干燥设备不变的情况下，温度与干燥时间就成为不可调和的矛盾，降低干燥温度就将大量延长干燥时间，要缩短干燥时间就必须提高干燥温度。但为了同时达到缩短干燥时间、降低干燥温度的目的，笔者根据生产经验，选择了PVP乙醇溶液作为粘合剂。为了使颗粒性状仍然能达到压片要求，还须找到合适的粘合剂浓度，因此以颗粒性状、50℃温度下的干燥时间为考察指标，设计了相关实验。实验结果见表4。表4 用不同粘合剂制得颗粒的性状和达到合格水分所需干燥时间以上结果表明，用10%的PVP乙醇（75%）溶液作粘合剂不仅干燥时间短而且颗粒性状良好，故为最佳粘合剂。
2.2.2.2 确定最佳干燥温度 为了确定最佳干燥温度，以10%的PVP乙醇（75%）溶液作为粘合剂所制得的颗粒按50℃、40℃、30℃三个不同温度对颗粒进行干燥，以有关物质、干燥时间为指标对干燥温度进行了考察。具体测定结果见表5。表5 不同干燥温度有关物质含量以上结果表明，50℃干燥颗粒时虽然时间最短但有关物质最高，30℃干燥颗粒与40℃干燥颗粒相比虽然有关物质相近，但干燥时间较长，所以最终确定最佳干燥温度为≤40℃，干燥时间约75min。
3 效果检验
根据以上实验结果，以马来酸依那普利原料、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶、滑石粉为处方组成，10%PVP乙醇（75%）溶液适量作粘合剂，按≤40℃条件下1～2h的干燥工艺生产了10批马来酸依那普利片成品并做加速稳定性试验，以加速试验6个月时有关物质≤5%为合格，检验了新工艺处方的可行性，其结果见表6。表6 按新工艺处方生产的产品的有关物质含量以上结果表明，新工艺处方能够生产出使马来酸依那普利片有关物质较为稳定的产品。
4 讨论
(1)依那普利主要降解为依那普利拉（enalaprilat）和依那普利二酮哌嗪（enalapril diketopiperazine），依那普利拉为活性二酸代谢物而生产处方中的碱性物质的存在及较高温度下长时间干燥的生产工艺使依那普利进一步降解为依那普利拉（enalaprilat）和依那普利二酮哌嗪（enalapril diketopiperazine），从而导致马来酸依那普利片在加速稳定性试验中的有关物质含量不稳定。
(2)依那普利拉只能静脉注射而不能口服，它的存在会显著增加马来酸依那普利片产品的毒副作用，所以必须控制依那普利拉的含量。
(3)在不影响产品有关物质含量稳定性的前提下，在实验中为增加颗粒的可压性，将原处方中的淀粉用预胶化淀粉取代。
【参考文献】
1 Lorey K. Analytical profiles of drug substance,Vol.16.Orlando:Academic press,Inc,1987，224-239.
2 Ockings N,Ajayl AA,Reid JL.Age and the pharmacokinetices of angiotensin converting enzyme inhibitors enalapril and enalaprilat.Br J Clin Pharmacol,1986,21(4):341-348.
3 谭力 ，张昕，袁倚盛，等.马来酸依那普利的药物动力学及相对生物利用度.中国药科大学学报，1999，30（5）：350－352.
4 刘浩.用HPLC法测定马来酸依那普利片的含量和有关物质.药学服务与研究，2003,3(4):247.
作者单位： 225321 江苏泰州，扬子江药业集团
(编辑：汪 洋)