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【摘要】 目的 观察联合应用盐酸小檗碱(Berberin hydrochloride，Ber)增加环孢素肾移植受者环孢素A（Cyclosprin A,CsA）血浓度水平的临床效果。方法 观察91例服用环孢素A肾移植受者联合服用盐酸黄连素后血环孢素浓度、用量等临床指标，应用统计学方法对观察资料进行对比分析。结果 合用盐酸黄连素患者环孢素A全血浓度与合用前比较增幅达58.3%，具有显著性提高（P＜0.001），服药剂量亦较联合用药前减少了4.7%，盐酸黄连素与CsA合用对肝、肾功能无明显影响（P＞0.05）。结论 合用盐酸黄连素能明显升高肾移植受者环孢素A血浓度。在升高环孢素A血浓度的同时，盐酸黄连素并不增加环孢素A的毒性反应。盐酸黄连素与CsA合用可以减少CsA用量，节省用药费用，是一种安全、有效的治疗方案。
【关键词】 盐酸黄连素；肾移植；环孢素A； 血药浓度
The clinic effect of berberin hydrochloride increase the elevation of blood concentration of cyclosporine A in 91 renal transplanted recipients
HAN Jian-le, WANG Chang-an, CHEN Xin,et al.The Urology Section of ZhengZhou City No. 7 Hospital, Zhengzhou 450006,China
【Abstract】 Objective To observe the clinic effect of united apply the berberin hydrochloride (Ber) to increase the elevation of blood concentration of cyclosporine A in renal transplanted recipients. Methods To observe the clinic targets including of the dosage and elevation of blood concentration of cyclosporine A in 91 cases with renal transplantation. Use the statistics technique to analyse the clinic datum. Results Blood concentration of cyclosporine A in 91 cases with renal transplantation combined with berberin hydrochloride went up to 58.3% compared with the cases before taking Ber, and the dosage decreased 4.7% more than that of before using this method. There were not observed significant effects on liver or renal function when combined with Ber and CsA.Conclusion Ber could markedly increase the elevation of blood concentration of cyclosporine A in renal transplanted recipients and did not increase the toxicity of CsA.Ber combined with CsA can be used as a safe and available method for saving money and dosage on CsA.
【Key words】 berberin hydrochloride; renal transplantation; cyclosporine A; drug concentration in blood
本院1998～2005年间共有91例同种异体尸肾移植术后患者在应用环孢素时同时加服黄连素以增加血环孢素浓度，笔者对这91例患者加用黄连素前后血环孢素浓度、用量等临床指标进行了对比观察。
1 对象与方法
1.1 对象资料 该组91例患者中，男57例，女34例；年龄21～62岁，其中30～50岁患者占81例，50岁以上者10例。本组病人中肾移植术后1周即加用黄连素者71例，术后1个月后加用黄连素者20例，所有观察病例均连续服用黄连素1个月以上，无中途退出观察者。
1.2 方法 该组患者均采用环孢素A四联给药方案（即环孢素A+强的松+骁悉+百令胶囊）。一般6个月以内环孢素A的剂量为4～8mg/(kg·d)。骁悉剂量为0.5～1.5g/d。在使用黄连素的同时有71例未服用钙离子拮抗剂等可提高环孢素A浓度的药物，有20例已服用有盐酸地尔硫1个月以上。所有患者环孢素A用药剂量根据体重、生化检验值和临床症状进行个体化调整。观察期间其他药物的给药剂量一般不变。
所有受试者均在原有服药方案基础上加用黄连素片0.3～0.6g/d，并在加用黄连素前1天、加用后第14天各测1次环孢素A稳态谷值血浓度，对比加用黄连素前后血环孢素A浓度变化。
研究开始和结束时各测该组病例的肝、肾功能等生化指标进行对比分析。
1.3 观察指标 观察环孢素A稳态谷值血浓度（美国雅培公司TDXFLX单抗测定法）、血清总胆红素（TB）、谷丙转氨酶（ALT）、血浆总蛋白（TP）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）（美国贝克曼cx-4自动生化分析仪）。
1.4 统计学分析 研究中计量资料采用均数±标准差表示，利用SPSS软件进行分析，将个体环孢素A第1、2次检测的全血浓度以及研究开始和结束时的用药量、肝肾功能的检测值进行自身比较，均用配对t检验，P＜0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 研究期间患者的环孢素A剂量、血浓度变化 见表1。 表1 两组患者的 环孢素A 剂量、血浓度对比 两次测定环孢素A 血浓度时，第2次的检测时患者平均剂量减少了 4.7%，但两次环孢素A用量之间差异无显著性（P＞0.05）；加服黄连素后测定全血浓度平均比加药前增加 58.3%，差异有显著性（P＜ 0.01）。不难看出，假如用药剂量不减少，第2次检测全血浓度增幅会更大。
2.2 研究开始和结束时患者的肝、肾功能检验值比较 见表2。各项生化指标自身前后两次检测值之间差异无显著性（P>0.05表3 患者肝肾功能检测值变化
3 讨论
盐酸黄连素又称盐酸小檗碱（berberin hydrochloride,Ber），是我国传统的中成药，具有抑菌消炎、抑制平滑肌收缩、降低胆固醇、促进胆汁分泌、收敛及抗心律失常等作用［1］，笔者在临床实践中发现，环孢素A 和盐酸黄连素之间存在明显的相互作用。
环孢素A是肾移植受者普遍应用的免疫抑制剂之一，术后1年以内的患者要大剂量服用环孢素A才能达到有效的治疗窗水平［2］，临床治疗中尽管一部分病人环孢素A用量虽高达8mg/(kg·d)，但血浓度仍达不到有效治疗窗，这就大大增加了肾移植术后病人的排斥发生率。目前国内外均在探索有效的提升血环孢素A浓度的方法。
本文研究结果表明盐酸黄连素可明显增加环孢素A血浓度，且所有观察病例肝、肾功能检测值在合用小檗碱前后无明显变化，这说明小檗碱在升高环孢素A血浓度的同时，并不增加环孢素A的毒性反应。观察病例中有20例在应用钙离子拮抗剂盐酸地尔硫增加环孢素A浓度无效时联合应用盐酸黄连素仍可显著增加环孢素A血浓度，这亦说明盐酸黄连素增加血环孢素A浓度的机制不同与钙离子拮抗剂，并且优于钙离子拮抗剂。
小檗碱升高环孢素A血浓度的作用机制有可能与其抑制平滑肌收缩、收敛及促进胆汁排泄从而增加环孢素A等脂溶性药物吸收等作用有关，另有报道认为环孢素A的代谢受细胞色素P4503A酶影响［3］。据此国内有研究推测盐酸黄连素可能为细胞色素P4503A酶抑制剂，可抑制P4503A在肝脏或小肠的代谢作用［4］，提高药物吸收率，减缓代谢，从而有效地增加环孢素A的生物利用度。
盐酸黄连素是传统中成药，疗效确实，不良反应轻微［5］，且价格便宜。本文结果表明：盐酸黄连素可明显升高环孢素A血浓度，从而可使移植受者服用环孢素A的剂量显著减少，同时又不增加环孢素A的毒副作用。因此，盐酸黄连素与环孢素A合用是一种安全、有效、经济的治疗方案。
【参考文献】
1 江苏新医学院编.中药大辞典.上海：上海科学技术出版社，1986，2024-2025.
2 吴笑春，李罄.肾移植患者应用环孢素的有效血药浓度范围.中国医院药学杂志，2000，20（3）：173-175.
3 Rendic s.Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors. Drug Metabolism Reviews,1997，29（2）:413-580.
4 李罄，吴笑春.肾移植受者环孢A与盐酸小檗碱合用的临床研究.中国临床药理学杂志，2001，17（2）：114-117.
5 周德文.黄连的药理和药效.国外医药·植物药分册，1998，8：71-72.
作者单位： 450006 河南郑州，郑州市第七人民医院泌尿科
(编辑：余 强)