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【摘要】 目的 研究颗粒剂溶化性和菌检的问题解决办法。方法 对冲剂溶化性和菌检问题产生的源头、过程和结果进行分析从而提出克服问题的办法。结果与结论 生产作为一个整体过程，每一步的操作都影响产品的结果。
【关键词】 颗粒剂；溶化性；菌检
颗粒剂系指以药材提取物与适宜的辅料或与药材细粉制成颗粒状和块状冲剂，分为可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒，服用时用开水冲服。颗粒剂的质量要求中溶化性和微生物检查是生产中最容易出现问题的。具体的质量要求：(1)可溶性颗粒1份加热水20份，搅拌5min，立即观察，应全部溶化或呈混悬状。混悬性冲剂，应能混悬均匀，均不得有焦屑等；(2)微生物限度细菌总数＜1000个/g、霉菌＜100个/g［1］。
颗粒剂的质量要求除了菌检和溶化性以外，还有粒度、水分和装量等。颗粒剂粒度、水分和装量都容易控制。困扰国内生产企业最主要是菌检和溶化性的问题。引申来说，实际对企业内在本身的就是要解决流浸膏菌检和溶化性问题。
本文论述的是从源头药材开始到出流浸膏的过程，探讨如何来控制和改进生产工艺过程确保颗粒剂流浸膏的菌检和溶化性的质量合格。
1 颗粒剂菌检问题
1.1 影响颗粒剂菌检的主要有以下几个方面
（1）辅料：流浸膏制粒需要的辅料有白糖、淀粉和糊精。尤其是白糖的用量最大。白糖必须粉碎成糖粉才能制粒。出厂的白糖的水分须控制在0.5%以下，粉碎后的糖粉在65%的空气湿度下露天存放一夜，水分变成10%以上甚至更高，糖粉易吸潮变质，滋生细菌。所以当天粉碎的白糖最好当天用完。特殊情况下剩下的糖粉必须密闭保存，保存期不宜超过2天。
（2）原料流浸膏：颗粒剂的提取工艺：取药材，按标准规定煎煮时间加水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至规定相对密度，除特别规定水沉外，加乙醇使含醇量为60%，静置使沉淀，取上清液，回收乙醇并浓缩至适量的稠膏。
由于有乙醇的消毒作用，用乙醇沉淀的品种不存在菌检不合格的问题。
水沉流浸膏经常出现菌检不合格。涉及的微生物污染有三大块：药材、溶媒、管道残留物。微生物污染随着季节变化，在夏天微生物的繁殖力比冬天强很多。
第一项是提取的原药材，大多数厂家都不设有微生物限度的检查这一项，只做性状鉴别。所以药材流入提取浓缩工序，药材整体的含菌量就不清楚，提取出来的药液总的含菌情况也就不明。第二项是溶媒，通常饮用水的微生物含量波动较大，有时高有时低。第三项是提取车间的管道，药液管道都比较错综复杂，弯角或死角部位不易清洗，留下残留物和药液，容易滋生细菌。
标准的冲剂流浸膏细菌含量范围是细菌总数＜500个/g、霉菌＜30个/g。笔者在一次连续做了复方板蓝根的几个批量的实际检测，发现药材大青叶的细菌含量在30000～50000个/g，管道弯角处的杂质细菌含量在100000个/g左右，溶媒如水的细菌含量在10000个/g左右。提取出来的药液细菌含量在15000个/g左右。可看到药材洁净度和工艺管道的洁净度等因素对水沉流浸膏菌检合格的影响有多大。
1.2 克服微生物污染的方法 湿热灭菌是最经济常见的灭菌办法：140℃热水灭菌30min即可达到灭菌效果。药材和溶媒水使用量大又是外界因素，不可能对其进行细菌控制。只能在提取浓缩过程中用高温灭菌的办法进行药液和管道进行灭菌和消毒。出于安全方面考虑，不提倡超压煮水（温度超过100℃），只须100℃延长时间即可［2］。
可采用以下6个方面的措施进行灭菌处理：
（1） 药材必须进行前处理，首先净选除去杂质和霉变品，减轻杂菌和霉菌的污染；其次要对药材进行水洗，洗净不洁物。这两步措施有助在下道工序煮提的灭菌效果。
（2 ） 利用好煮提这段时间进行高温灭菌。提取必须达到100℃的沸腾提取，溶媒水必须盖过药材面。严格按药典规定的时间进行提取。
（3 ） 建议厂家溶媒水质和药材定期进行抽检，摸清楚含菌情况。尤其是到了夏天必须加大抽检频率。为在浓缩段延长灭菌时间提供依据。
（4 ） 浓缩过程使用真空时间必须控制。真空在负0.1MPa的压力下75℃灭菌要6～8h以上才能达到效果。但是为了提高浓缩效率，真空不能不用。但必须留约2h关闭真空进行常压100℃浓缩才能保证灭菌效果。
（5） 整套提取浓缩设备（含管道）须清洗干净，不能放置过夜的生产用水。管道消毒必须班班抓，出流浸膏前用100℃沸水反复水冲洗出膏管道和药液管道1h以上。药液存储罐每班一定要清洁干净。
（6 ） 提取车间在设计建造药液管道时必须考虑道减少死角和弯角。死角和弯角的管道采用法兰连接，必要时可拆卸清洗。
夏天属于微生物繁殖的高峰期，应适当延长常压浓缩时间，在提取浓缩过程穿插增加清洗管道设备的次数。
2 颗粒剂溶化性的问题
2.1 影响颗粒剂溶化性的主要有以下几个方面
（1）药材问题：现在市场的同种药材价格不同，质量也参差不齐，从成本考虑，普遍厂家都会购买价格偏低的药材，提取药材用量是很大的，在全国GAP推广规模还不是很到位的情况下，对普遍来自个体户的药材的质量是有很大差异的［3］。
举例来说，感冒退热颗粒中含的大青叶是一种易碎药材，容易行成碎屑或束装沉淀物，在提取过滤后仍然会有很多细屑流入沉淀工序，后者沉淀时间再久也无法沉淀下去，一般都会造成流浸膏溶化性不合格。所以类似药材在投料提取之前就必须筛去细碎的药材。
又如复方板蓝根颗粒板蓝根药材因其根茎营养丰富，容易虫蛀，虫蛀后板蓝根药材被蛀空，茎会留存大量粉装物和细屑，在提取沉淀过程这些杂质一直浮于药液表面，不会沉淀，药液看上去也很脏。这样的药液无论后道工序怎么改进提高，流浸膏溶化性很难保证合格。药材中若有很多沙土等杂质，在沉淀过程中影响药液澄清度或沉淀不下去，也会造成流浸膏溶化性不合格。而且不洁净的药材投料会造成微生物不合格的隐患。
（2）药材问题克服的方法：买来的药材必须进行挑选和水洗。净选主要是选取规定的药用部分，除去非药用部分、杂质、虫蛀品和霉变品，使其达到药用的净度标准，水洗在净选的前提下，进一步去除泥沙杂质，使药材达到洁净卫生［3］。
而现在国内有些厂家都不进行净选，主要是为了减少工序，减少成本花费。但其实这样做弊大于利。净选选去掉的杂质很影响出膏率，一般减少3%～5%，若造成流浸膏溶化性不合格返工损耗达到40%～50%甚至更多。１kg的流膏的成本至少都3倍于药材。
所以“药材好，药才好”这句话就体现在前处理的工序上［3］。
（3）提取、浓缩和沉淀过程的操作问题：提取过程涉及的主要是“火力”即蒸气的大小。宜使用夹层蒸气，在保证出膏率的前提下微沸煮提即可。直通蒸气煮提好处是药液多了，提高出膏率，也会把不该提出的物质煮出来，造成药液浑浊，沉淀药渣增多，搅拌沉淀会很困难。从侧面上来说，如何掌握提取的火候视品种而定，含有硬度大的药材可适当用直通蒸气煮提。提取完后的药液一定要用40～60目的筛网过筛，过筛后的药液放入沉淀池，将药液沉淀20min，将泥沙等杂质沉淀完全后再抽入浓缩器浓缩。
药液浓缩到沉淀前的相对密度必须控制在约1.05～1.10左右，此时药液还比较稀，药液中的杂质容易沉淀下来。超过1.10以上则药液粘稠，杂质一直停留在药液中部，不会沉淀下去，保证不了溶化性［2］。
颗粒剂按工艺要求进行醇沉或水沉，沉淀需要一个长的时间过程，也是最重要的一个过程。至少在12h以上，其部分杂质、药渣和淀粉质会沉淀下来，在药液下层会组成一层相对稳定的混浆层，混浆层高度在5～25cm之间，有效成分在澄清的上层。混浆层粘结得不是很牢固，受到扰动混浆层粘结就会向四周的药液扩散，污染到原本洁净的上层药液，而要达到澄清的效果起码要重新沉淀2h以上。所以沉淀过程需要很稳定的环境。
抽取上清液时，有的厂家采用的是真空加固定管或可移动管。固定管位置固定，操作程序化，简便但是不能适应个别特殊情况。可移动管一般指用软管，软管使用灵活，可根据不同批药液的沉淀情况进行调整，但这种办法很容易触动混浆层。所以建议沉淀罐在罐底加装透明试管，罐内要有可移动式照明设备，可帮助操作时判断混层位置。
理想的沉淀罐宜做成高度在2.5m的圆柱形或立方形，方便观察药液沉淀情况。
（4）工艺的问题：配备辅助工序，如药液温度越低沉淀效果越好，沉淀前的药液经过板式换热器冷却到室温20～30℃沉淀效果会比较好。药液沉淀前对药液用筛网（150目以上）再进行过滤。夏天天气热的时候可适当延长沉淀时间2h以上。
醇沉或水沉的效果，视具体品种而确定。水沉的药液有效成分溶于水，醇沉的药液有效成分溶于乙醇。可视成分的溶解性提高醇沉的浓度。除特别规定外，加入乙醇时必须开动搅拌机，使药液和乙醇充分混合均匀，放置过夜，不能有任何扰动。等完全沉淀，放出药液，滤过后浓缩。沉淀时间《药典》都规定在12h以上，浓缩之前须取上清液进行溶化性试验，确认沉淀效果［2］。
（5）辅料如白糖、糊精、淀粉、乙醇的溶化性问题：可以从供应源头上严把质量关，每批辅料都必须在现场做溶化性的检查。
3 结语
以上分析可见，药材质量和流膏的制备工艺是影响颗粒剂溶化性和菌检合格的关键因素。
3.1 源头药材的质量很重要，对颗粒剂溶化性和菌检合格性影响重大，应选择好药材，洁净好后再投料。
3.2 沉淀过程对流浸膏溶化性的影响至关重要，保证有足够的时间，12h以上提取液进行沉淀。
3.3 温度和时间是确保流浸膏菌检合格的最重要因素，煮药温度一定要达到100℃，浓缩时温度较低，可适当延长时间以确保流浸膏菌检合格。
3.4 严格执行工艺的清洁操作。
以上四点是溶化性和菌检合格的关键，控制好以上四点，可保证流膏质量，减少工艺返工率，提高经济效益。
(致谢：承蒙贝伟剑博士提出的宝贵意见！)
【参考文献】
1 国家药典委员会.中国药典. 北京：化学工业出版社，2005，附录6，附录78.
2 奚念珠.药剂学，第3版. 北京：人民卫生出版社，1994，48-49.
3 亳州市食品药品监督管理局药品安全监管科.中药饮片企业生产实用手册. 亳州：亳州出版社，2005，132-133.
作者单位：1 510515 广东广州，广州白云山股份有限公司
2 广东广州，白云山和记黄埔中药有限公司
(编辑：黄 杰)