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【摘要】 目的 探讨中药（新药）临床试验研究的临床疗效综合评价方法和技术路线。方法 应用AHP（analytic hierarchy process）多属性综合评价的方法，对生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效进行多指标（多属性）临床疗效综合评价。结果 生脉胶囊对慢性充血性心力衰竭的临床治疗作用是正向性的。结论 可以建立合理的方法和模型来综合评价中药（新药）的临床疗效并为其疗效等级排序。
【关键词】 生脉胶囊 临床疗效 综合评价 层次分析法
AHP Synthetical evaluation of the clinical effect of the Shengmai capsule for the chronic congestive heart failure therapy
CHEN Lei.Department of the Scientific Research,TCM Higher Special College,Wuhu 241002,China
【Abstract】 Objective Inquiry into the clinical curative effect synthetical evaluation method and technique route of the Chinese herbal medicine（new medicine） clinical trial research.Methods Applying the AHP（ analytic hierarchy process）-the one method of the synthetical evaluation, evaluate the clinical curative effect through“double-blind，randomized，placebo-controlled clinical trail” on chronic congestive heart failure with Shengmai capsule treatment.Results Shengmai capsule function is positive.Conclusion It can establish the reasonable method to evaluate the Chinese herbal medicine（ new medicine） with stable evaluation model and preface the clinical curative effect for its curative effect grade row.
【Key words】 shengmai capsule; clinical curative effect;synthetical evaluation;the AHP method
中医药临床研究的质量和水平较低、诊断和疗效评价标准不为人们接受已成为制约我国中医药产业持续发展和中药以治疗药物的身份进入国际市场的“瓶颈”之一［1］。
综合评价是指对被评价对象所进行的客观、公正、合理的全面评价［2］。选择性地运用一种或多种综合评价方法，通过数理统计的计算，从多侧面用多指标立体评价中药（新药）对治疗某种病证的有效性和安全性，应是行之有效的。
中医在防病治病方面有其独到的疗效优势，这些优势的展示急需科学、系统而综合的临床评价方法来体现。祖国医学发扬光大并与世界医学接轨，需要注入新鲜血液，而多学科的融合、先进有效的方法学的研究运用当是一个重要的阶梯。选择性地运用一种或多种综合评价方法，通过数理统计的计算，从多侧面用多指标立体评价中药（新药）对治疗某种病证的有效性和安全性，应是行之有效的，而且是中医药防病治病作用得到世界公认，中药（新药）现代化、国际化的一条有利而必经的途径。
本研究借助国家“863”计划子课题“中药临床试验关键技术及平台研究”之“生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭临床试验”265例病例数据，以《生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭的多中心双盲随机对照试验》为载体，通过心功能Ⅱ～Ⅳ级的心衰受试者，在基础治疗（包括洋地黄类药物、利尿剂、血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂等药物治疗）的基础上，随机给予生脉胶囊和安慰剂治疗，疗程为6个月，通过观察生脉胶囊对心衰受试者的心功能、生存质量及病死率作用的研究，探讨生脉胶囊对改善慢性充血性心力衰竭病人的临床疗效综合评价方法，初步建立生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效综合评价指标体系，并对该药做出多指标的临床疗效综合评价，同时，借此实例为中药（新药）的临床疗效综合评价方法的建立提供思路。
1 研究方法与内容
1.1 Delphi法指标筛选及定权 “Delphi”专家评分法－采用“文献资料分析优选法”和“专家经验挑选法”结合，专家组人数，取决于评估问题的规模。人数太少，限制学科代表性；人数太多，难于组织与进行结果处理。有人提出，专家组人数以10～50人为宜［3］。
本研究咨询了50名本临床试验各个中心省市三甲医院心血管内科主治医师以上职称的专家，依据《生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭多中心双盲随机对照临床试验》研究方案制订的慢性充血性心力衰竭的临床疗效评价指标，相关指标如：病死率、重大事件发生率、EF值、中医症状记分、生存质量等作为评价指标集，然后设计成调查表，以100分制评分法给评价指标直接打分做权重估计，分别征询专家对所设计的评价指标的意见，然后进行统计处理，并反馈咨询结果，经几轮咨询后，如果专家意见趋于集中，则由最后一次咨询确定出具体的临床疗效评价指标体系。表1 各评价指标专家打分矩阵表把病死率设为A，重大事件发生率设为B，EF值设为C，生存质量设为D，中医症状记分设为E。表2 专家评分指标及权重
1.2 Saaty’s权重法和建立层次分析法综合评价模型基本步骤
1.2.1 建立递阶层次结构，形成目标树图 将总目标（临床疗效评价）分解成“病”的常规疗效评价、中医若干症状疗效评价和生存质量评价等三个次级目标，然后各层再分解形成目标树图，见图1。
临床疗效评价“病”的常规评价病死率重大事件发生率EF值中医症候评价中医症状记分生存质量评价中医健康调查自然环境与人体机能精神意识思维社会环境心衰生存质量
1.2.2 将评价指标进行对比打分，评分标准见表3。表3 目标树图各层次评分标准
1.2.3 建立成对比较判断优选矩阵 见表4～7。表4 第一个子目标分层成对比较判断优选矩阵第一行第二列元素为3，表示病的常规评价（行指标）的重要性略大于生存质量评价（列指标）；第二行第一列元素则为第一行第二列元素的倒数，表示生存质量评价（行指标）的重要性略次于病的常规评价（列指标），依此类推。表5 第二层子目标分层成对比较优选矩阵（1）表6 第二层子目标分层成对比较优选矩阵（2）
1.2.4 计算各指标相对权重 用近似解法求各指标的权重：W′i=m ai1ai2…aim
式中，W′i 表示第i个指标的权重，ai1, ai2… aim分别表示判断矩阵中第i行各元素；m表示评价指标个数。
第一层，计算后得到各初始权重分别为：
W′i=3 1×3×5=2.4662
W′i=3 1/3×1×3=1.0000
W′i=3 1/5×1×3×1=0.4055
经归一化处理后，Wi=W′1/∑m i=1W′i, 得到各层目标权重向量Wi，结果如下：W1＝0.6370；W2＝0.2583；W3＝0.1047。即第一层各指标权重分配为：病的常规评价：生存质量评价：中医症候评价=0.6370：0.2583：0.1047。
依此类推，得到第二层（1）各指标权重向量：
W1＝0.6370；W2＝0.2583；W3＝0.1047
得到第二层（2）各指标权重向量：
W1＝0.6667；W2＝0.3333
得到第三层各指标权重向量：
W1＝0.6370；W2＝0.2583；W3＝0.1047
1.2.5 进行一致性检验 在计算归一化权重向量后，应检验所计算得到的权重向量是否符合逻辑。
当判断矩阵阶数＜2时，通常用一致性指标CI检验该项目的相对优先顺序有无逻辑混乱，一般认为，当CI=λmax－m/m－1＜0.10时，可能无逻辑混乱，即通过计算得到的各项权重是可以接受的。当判断矩阵阶数＞2时，用同阶平均随机一致性指标RI对CI进行修正，计算随机一致性比例CR。
CR＝CI/RI
当随机一致性比例CR＜0.10时，通常认为判断矩阵具有满意的一致性，否则就需要调整判断矩阵，并使之具有满意的一致性。 表8 3～9阶平均随机一致性指数RI的取值
其中， λmax=∑m i=1λi m
λi=∑m i=1aijWi Wi
式中，m为受检验层次的子目标数；λmax为最大特征根；λi为该层子目标成对比较判断优选矩阵的特征根。
本例第一层、第二层（1）、第三层子目标成对比较判断优选矩阵的特征根均为：
λ1＝（1×0.6370＋3×0.2583＋5×0.1047）/0.6370＝3.024
λ2＝（1/3×0.6370＋1×0.2583＋3×0.1047）/0.2583＝3.016
λ3＝（1/5×0.6370＋1/3×0.2583＋1×0.1047）/0.1047＝3.074
λmax＝（3.024＋3.016＋3.074）/3＝3.038
CI＝（3.038－3）/（3－1）＝0.019 ＜0.10
CR＝0.019/0.58 ＜0.10
由此认为，这几项指标权重系数判断合乎逻辑，可以接受。
第二层（2）子目标成对比较判断优选矩阵的特征根：
λ1＝（1×0.6667＋3×0.3333）/0.6667＝2.4998
λ2＝（1/3×0.6667＋1×0.3333）/0.3333＝1.6668
λmax＝（2.4998＋1.6668）/2＝2.0833
CI＝（2.0833－2）/（2-1）＝0.0833＜0.10
该层判断矩阵阶数＜2，一致性指标CI＜0.10，检验认为该项目的相对优先顺序无逻辑混乱，几项指标权重向量可以接受。
1.2.6 通过“乘积法”计算出各次级指标的权重，最后计算最下层（方案层）指标的组合权重向量Ci，结果见图2。
临床疗效综合评价病的常规评价
0.6370EF值
0.6370×0.63700.4058重大事件发生率
0.6370×0.25830.1645病死率
0.6370×0.10470.0667生存质量评价
0.2583心衰生存质量
0.2583×0.66670.1722中医健康调查
0.2583×0.3333自然机能
0.2583×0.3333×0.63700.0548精神意识
0.2583×0.3333×0.25830.0222社会环境
0.2583×0.3333×0.10470.0090中医症候评价
0.1047中医症状记分
0.1047×1.00.1047
图2 临床疗效综合评价
1.2.7 计算综合评价指数 对评价对象的总评价目标进行综合评估。
“线性加权综合法”模型的综合评价指数GI的公式为：
GI =∑m i=1CiPi
式中，Pi为第i个评价指标测量值；m为评价指标的个数；Ci为第i个评价指标的组合权重值，根据GI值的大小，即可对评价对象进行优劣排序。同时，Pi系综合指数中的单因素指数，有高优指标和低优指标之分，进行评价时要求所有的评价指标变化方向必须一致，需要进行同趋势化。
本实例“生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭双盲随机对照临床试验”中，EF值对临床疗效评判而言是高优指标（在正常范围内，数值越大疗效越佳），而其他几项均为低优指标（在正常范围内，数值越小疗效越佳），因此需要进行指标的同趋势化，高优指标EF值的指数Pi=实际值/期望值，其他低优指标的指数Pi=期望值/实际值，期望值均选各指标的均值。 表9 各指标均值和Ci得数
最下层（方案层）指标设定：EF值为A；重大事件发生率为B；病死率为C；心衰生存质量为D；自然机能为E；精神意识为F；社会环境为G；中医症状记分为H。
计算综合指数方法：
GI＝0.4058×PA/A均值＋0.1645×B均值/PB＋……0.1047×H均值/Ph
综合指数计算结果：
安慰剂组：
GI＝0.4058×30.644 31+0.1645×0.04 0.077＋0.0667×0.04 0.048＋0.1722×22 25.47＋0.0548×50 48.46＋0.0222×30 29.17＋0.0090×25 24.07＋0.1047×7 7.43=0.4011＋0.0856＋0.0561＋0.1487＋0.0565＋0.0228＋0.0093＋0.0986＝0.8787
生脉治疗组：
GI＝0.4058×31.645 31＋0.1645×0.04 0.082＋0.0667×0.04 0.031＋0.1722×22 27.95＋0.0548×50 51.18＋0.0222×30 28.18＋0.0090×25 25.23＋0.1047×7 7.28＝0.8974＋0.0807＋0.0048＋0.1355＋0.0535＋0.0236＋0.0089＋0.1007＝1.30512 结果
生脉治疗组的综合评价指数为1.3051，大于安慰剂组的综合评价指数0.8787，生脉胶囊对慢性充血性心力衰竭的临床治疗作用是正向性的，同时其综合临床疗效优于安慰剂对照组治疗效果。其中，左室射血分数EF值、中医症状记分和生存质量积分的综合指数都超过了安慰剂对照组的相应综合指数，故而认为生脉胶囊组在CHF的临床治疗中对EF值、中医症候的改善和生存质量的提高以及降低病死率和重大事件发生率较安慰剂对照组的中华医学会心血管病学分会推荐疗法相对优异。3 讨论
采用Saaty’s层次分析法和Delphi法相结合，建立递阶层次结构，形成目标树图。将选取的反映临床疗效的评估目标分解成一个多级指标，“病”的常规疗效评价、中医若干症状疗效评价和生存质量评价等次级，对于每一层中各因素的相对重要性给出判断，这些判断通过引入合适的标度（通常采用Satty的1～9标度法）用数值表示出来，经两两比较写成判断矩阵。判断矩阵的最大特征根及其对应的特征向量，即为该层中各项的权重。为保证判断思维的一致性，特别是项目较多时，应采用一致性检验，计算一致性比率CR，当CR<0.10时，即认为判断矩阵有满意的一致性，即判断无逻辑混乱，否则就需要重新调整判断矩阵。将具有满意的一致性的各层权重，利用概率乘法原理，从最低层到最高层将各层权重连乘即得组合权重，以最下层作为衡量目标达到程度的评价指标（EF值为A；重大事件发生率为B；病死率为C；心衰生存质量为D；自然机能为E；精神意识为F；社会环境为G；中医症状记分为H。）；运用“线性加权综合法”评价模型计算出一个综合评价指数，对评价对象的总评价目标进行评价，依其大小来确定评价对象的优劣。在现有病例数据的基础上，生脉胶囊加标准疗法（中华医学会心血管病学分会推荐）治疗慢性充血性心力衰竭的临床治疗作用是正向性的，临床疗效的综合评价指数高于安慰剂加标准疗法。
通过本研究的验证，是可以建立合理的方法和模型来综合评价中药（新药）的临床疗效并为其疗效等级排序的。
此方法及模型通过本研究的实例验证是可行的，是否适用于其他重大疾病或疑难病症乃至亚健康状态等的临床疗效综合评价及其疗效排序？从理论研究的角度来说应该亦是同样可行的，并有望进一步的试验研究论证。
【参考文献】
1 中医现代化科技发展战略研究课题组.中医疗效系统评价体系的研究.世界科学技术-中药现代化，2002，4（2）：12-14.
2 郭亚军.综合评价的理论和方法.北京：科学技术出版社，2002，3.
3 孙振球.医学综合评价方法及其应用.北京：化学工业出版社，2006，11.
作者单位：241002 安徽芜湖，安徽省中医药高等专科学校科研处