药剂学是
药学的重要分支学科，随着科学技术的发展，药剂学在新材料、新
技术、新方法和基础研究等方面都进入了一个新阶段。当前，作为药剂学研究热
点领域之一的靶向给药系统受到越来越多的关注。从发展趋势看，靶向给药研究
的新热点包括：蛋白多肽药物和基因的定向输送，生物功能载体、天然载体、长
循环载体和非病毒载体的研究等；抗体介导和受体介导技术的研究和一些新技术
的应用等；而且，靶向给药也从被动靶向为主向更加精密的主动靶向转移。在日
前由中国药学会药剂专业委员会等主办，沈阳药科大学承办的中日
制剂和粒子设
计研讨会上，我国研究人员从多个角度汇报了他们在
肿瘤、肝、脑靶向给药系统
研究方面所开展的工作，这些可喜的成果促进了药剂学的进一步发展。
肿瘤靶向给药系统：多种载体提升抗肿瘤效果
全身化疗是肿瘤治疗的重要手段之一。但全身化疗药物对目标的选择性不高，
在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对体内其他正常组织和细胞造成损害。近年来，靶
向药物治疗已经引起人们的重视。靶向给药后药物在肿瘤部位保存相对高的浓度，
延长了作用时间，提高对肿瘤细胞的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小。随着
生命科学、生物工程和材料科学的发展，各种新型靶向药物制剂相继开发并得到
迅速发展。在本次会议上，多位学者介绍了他们以多种载体研究的新型肿瘤靶向
给药系统，带来了肿瘤治疗的新希望。
■Tf-PEG-TNF-α偶联物靶向性显著
抗肿瘤药物选择性地传输是药物成功治疗的关键。然而，这也是一项极富挑
战性的工作。复旦大学药学院裴元英教授选择转铁蛋白（Tf）为靶向基团，成功
地合成了Tf-PEG-TNF-α偶联物。此偶联物能特异性地与肿瘤细胞表面的转体蛋
白受体（TfR）结合，并且表现出与Tf相同的受体亲和力，可达到较高的体内肿
瘤靶向效率，增强了TNF-α的抗肿瘤疗效，为肿瘤的治疗提供了一种有潜力的选
择性策略。
裴元英教授介绍说，Tf已被认为是有用的肿瘤细胞靶向配体。他们将Tf与聚
乙二醇（PEG）化的重组人肿瘤坏死因子（PEG-TNF-α）连接，合成了一种Tf-PEG
-TNF-α偶联物，此结合物同时具有PEG化蛋白质的长循环优点和主动靶向肿瘤细
胞的功能。他们首先通过进行不同摩尔比的TNF-α和PEG反应，合成了不同PEG化
程度的PEG-TNF-α，根据反应摩尔比和反应时间优化反应条件，然后将巯基化的
Tf连接到PEG-TNF-α上PEG链的末端，通过灌注色谱技术纯化出的Tf-PEG-TNF-α
偶联物中每个TNF-α含有接近一个Tf配基。
接着，他们选择了K562和KB两种肿瘤细胞进行TfR结合实验，评价该偶联物
对肿瘤细胞表面受体的特异性和亲和性。结果表明：Tf-PEG-TNF-α偶联物能特
异性地与肿瘤细胞表面TfR结合，并且表现出与Tf相似的受体亲和性。
大鼠和S-180荷瘤小鼠的药动学、组织分布和抗肿瘤活性研究显示：Tf-PEG-
TNF-α能显著改变TNF-α的体内行为。与TNF-α相比，大鼠和S-180荷瘤小鼠中Tf
-PEG-TNF-α的平均驻留时间（MRT）分别延长了4.8倍和6.6倍。与TNF-α和PEG-
TNF-α相比，Tf-PEG-TNF-α呈现出最高的血浆半衰期、最大的肿瘤富集程度和
最强的抗肿瘤活性。裴教授详细解释说，Tf-PEG-TNF-α的肿瘤内药时曲线下面
积（AUC）较TNF-α和PEG-TNF-α分别增加了9.7和2.3倍。而最引人注目的是，Tf
-PEG-TNF-α在肿瘤部位的AUC显著大于所有正常组织的AUC(P＜0.01)，表明此种
高程度的肿瘤富集是由于Tf-PEG-TNF-α具有较高的肿瘤选择性。Tf-PEG-TNF-α、
TNF-α、PEG-TNF-α的肿瘤抑瘤率（IR）分别为69.11%、12.95%和38.42%，前者
是后两者的5.3和1.8倍(P<0.01)，这表明Tf-PEG-TNF-α呈现出最高的抗肿瘤活
性。
以上结果提示，Tf-PEG-TNF-α是一个有用的长循环结合物，并且具有受体
特异结合性，由受体介导内吞进入肿瘤细胞，获得较大的肿瘤靶向效果，从而增
加了TNF-α的抗肿瘤活性。
■CSO-SA两亲共聚物作为载体利用价值看好
近年，胶束多聚体作为一种潜在的载体被广泛用于药物传递系统，它具有良
好的溶解性、低毒性、长循环和肿瘤靶向特性。浙江大学药学院胡富强教授研究
发现，寡聚壳聚糖（CSO）-硬脂酸（SA）胶束的疏水核和带阳离子特性使得其作
为基因转染和抗肿瘤活性药物的传递载体有很好的利用价值。
胶束多聚体由两亲性基团自我聚合组成，结构中存在内部疏水核和外部亲水
基团，此结构适于作为特殊性质药物的载体。疏水核可以包裹亲水性药物，带有
阳离子的亲水外层可以通过离子交换结合大分子药物。壳聚糖是由2-氨基-2-脱
氧-（1-4β）-D-吡喃葡萄糖残基和N-乙酰基-D-氨基葡萄糖残基组成的天然多糖，
低分子量的壳聚糖，即寡聚壳聚糖（CSO）可以在生理pH值范围（7.2-7.4）溶解，
将SA作为疏水基团接于CSO上合成两亲性的共聚物。
胡福强教授在研究中，将脱乙酰壳多糖酶在50℃酸环境下催化水解产生壳聚
糖，由凝胶渗透色谱确定其分子量。在1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺存
在下，将SA作为疏水基团接于CSO的氨基端合成两亲性的共聚物CSO-SA。CSO-SA(
5毫克)溶于5毫升蒸馏水中，将一定量的抗癌药溶于甲醇中，然后将药物溶液加
于CSO-SA中，减压去除甲醇后用0.22微米的微孔滤膜滤过。
丝裂霉素C的体内、体外实验表明，CSO-SA胶束作为载体的抗肿瘤效果比纯
药物高10倍。此外，体外试验也表明，CSO-SA胶束作为载体的阿霉素可以改变抗
药细胞MCF7的抗药性。
■MMC-PBCA纳米粒肝肿瘤靶向性良好
就
癌症的化疗来说，以一定的速度和浓度将药物传递到靶向部位，获得最佳
的治疗作用，同时将药物的副作用降至最低，这两部分是相关的。南方医科大学
陈建海教授使用丝裂霉素C（MMC）作为模型药，聚丁烯氰基丙烯酸（PB鄄CA）作
为药物载体制备成纳米粒，组成被动靶向制剂，来研究药物在动物体内的毒性、
药物分布和抗癌性质。
他们采用正交设计U7(76)优化处方，以乳化聚合法制备出MMC-PBCA纳米粒，
收率为82.93%。电镜照片显示，纳米粒形态呈均匀分散的球状，粒度仪测得平均
粒径为79.87纳米，载药量和包封率分别是6.58%和79.03%，比国外文献报道的要
高出很多。
然后，给动物实验组注射MMC-PBCA纳米粒，对照组注射MMC溶液，在10、15、
30分和1、3小时从不同的器官收集血液样品。MMC在大鼠体内的分布显示，实验
组在任何时间分布于肝中的药物浓度比其他组织都高，最高点达到76.29%，而其
他组织注射后30分钟时低于5%。另一结果则显示出，受试组大鼠肝中的药物浓度
显著高于对照组；但在其他组织中，受试组的药物浓度都低于对照组。这说明以
PBCA作为载体的MMC纳米粒相对于MMC可在肝中保持高的药物浓度，而在其他组织
中较低。同时，研究结果也表明，受试组大鼠肿瘤重量和体积的抑制率高于对照
组，存活时间比对照组显著延长。因而陈建海教授认为，在不久的将来，有望将
实验室制备成的MMC-PBCA纳米粒应用到
临床治疗肝肿瘤。
肝靶向给药系统：新型脂质体优势凸现
在肝脏疾病的治疗药物研发方面，不少药剂工作者都在寻找肝靶向性强、释
药时间长的理想载体。会上，两位研究人员的研究表明，新型脂质体作为肝靶向
给药系统的载体具有显著的优越性。
■新型asODN脂质体具肝实质细胞靶向性
北京大学药学院齐宪荣副教授研究了以谷甾醇葡萄糖苷（sito-G）和非离子
表面活性剂聚氧乙烯（23）十二醇Brij35进行双重修饰的反义寡核苷酸（asODN
）阳离子脂质体的肝细胞摄取和传递机制，结果发现这种双重修饰脂质体具有肝
实质细胞的靶向性。
齐宪荣副教授说，以抗乙型肝炎病毒asODN为药物的基因治疗技术得到了国
内外学者的重视。但是，反义寡核苷酸的体内应用存在半衰期短、细胞转染率低
及组织特异性差等缺点，阻碍了其进一步的应用。要实现基因治疗，首先必须利
用基因载体将目的基因转移进入靶细胞。用于基因传递的载体主要有重组病毒载
体和非病毒载体两类。非病毒基因传递系统因为有安全性高、制备简单等优点，
受到了国内外科研工作者的关注。阳离子脂质体介导的基因传递系统是其中最有
前景的非病毒传递系统之一。由于其本身带有正电荷，以其作为荷负电的生物活
性物质（如寡核苷酸类物质及DNA、RNA等）的载体具有显著的优越性。
国内外有关阳离子脂质体的体内分布研究结果表明，阳离子脂质体经静脉给
药后多呈现肺聚集性和肝脏聚集性，肝脏聚集多位于非实质性的kupffer细胞中，
而大部分肝脏的病变（
肝癌、肝炎、
肝硬化等）都发生于实质细胞。只有增加生
物活性物质在肝实质细胞中的浓度，才能起到预防、治疗的作用，因此提高阳离
子脂质体的肝实质细胞靶向性对肝脏病变的基因治疗具有重要的意义。
sito-G可以与肝实质细胞上的无唾液酸糖蛋白受体特异性结合，使脂质体能
更多地聚集于肝实质细胞，达到主动靶向的作用。他们采用Brij35进行阳离子脂
质体的双重修饰，以进一步提高其转染率，并分别用大鼠原代肝实质细胞和HepG
2.2.15进行了转染率和病毒抑制作用评价。
在研究中发现，双重修饰阳离子脂质体中asODN浓度及其与大鼠原代肝实质
细胞孵育时间对转染率有影响，随着asODN浓度的增加，转染率显著增加。在1~6
小时内，转染率随时间延长而增加，随后基本保持不变。当asODN浓度为1.8微摩
尔浓度，孵育时间为6小时时，转染率达96.8％，可认为达到完全转染，远远高
于低浓度者。接着，他们通过实验考察了双重修饰阳离子脂质体的浓度与
乙肝病
毒抗原抑制率的关系。结果发现，随着给药浓度的提高，脂质体的抗原抑制率逐
渐增加。用双重同位素标记后同时测定脂质体（H3）和asODN（I125）在小鼠体
内的分布，结果显示，asODN在肝脏和脾脏的滞留增加，而且双重修饰的脂质体
在肝实质细胞中的含量增加，在非实质细胞中的含量下降。此外，将雄性大鼠用
含有荧光性物质的脂质体双向离体肝脏灌流，分离实质和非实质细胞，也发现肝
实质细胞中的荧光强度大于非实质细胞，说明双重修饰的脂质体具有肝实质细胞
的靶向性。
关于阳离子脂质体的转染机理，目前尚存争议，普遍认为内吞是其主要的入
胞途径。内吞后药物自内吞小体中的释放则可能依脂质体的构成不同而不同，如
膜融合释放或借助于溶酶体酶降解而释放。齐宪荣副教授说，该实验表明，双重
修饰阳离子脂质体的转染途径不仅包括内吞，还有Sit-G介导的受体选择途径，
而其入胞后asODN自内吞小体的释放则可能经过膜融合的途径。
■新型棕榈酸齐多夫定脂质体肝靶向率高
沈阳药科大学邓意辉副教授将一种新的糖脂——2-乳酰基乙氨基甲酸胆固醇
酯（CH－ED-LA）与棕榈酸齐多夫定（AZTP）脂质体结合，制备了AZTP半乳糖化脂
质体，并对其靶向性进行了研究。结果显示，与CH－ED-LA结合后，AZTP可以提高
对肝脏的蓄积，其中，含有5%CH－ED-LA的AZTP脂质体具有最高的靶向率。
邓意辉副教授介绍，受体介导的药物靶向系统是一种非常有前景的选择性药
物传递系统。利用无唾液酸糖蛋白受体结合的脂质体来传递药物，对于一些肝脏
疾病可以达到明显的治疗效果。因为乳糖酸（LA）具有一个半乳糖基，所以通常
用作肝靶向载体的识别部分。CH－ED-LA是一个新的糖脂，含有具有靶向性的LA部
分和亲脂性的胆固醇部分，可以用半乳糖基修饰脂质体达到肝靶向的目的。
齐多夫定（AZT）是第一个被批准用于抗
艾滋病病毒（HIV）的药物，而棕榈
酸齐多夫定是齐多夫定的脂溶性前药，能够被很好地包封于脂质体中。
在研究中，他们制备了含有CH－ED-LA的AZTP脂质体，并重点研究了小鼠静
注含有3%、5%、10%(摩尔比)AZTP脂质体后的肝靶向摄取率。结果显示，各组脂
质体包封率都大于95%，而平均粒径都小于100微米。结果表明，同AZT溶液相比，
AZTP传统脂质体和半乳糖化脂质体（含有3%、5%、10%的CH－ED-LA）肝靶向效率
re值分别是1.16、1.22、2.02和1.53。这说明半乳糖化脂质体可以显著提高AZTP
的肝脏靶向率。其中，含有5%CH－ED-LA的半乳糖化AZTP脂质体显示最高的靶向
率。邓意辉副教授分析说，含有10%CH－ED-LA的半乳糖化脂质体并没有显示最高
的靶向率，可能是由于过多的CH－ED-LA结构或者过高的半乳糖密度抑制了薄壁
组织细胞的吸收。
脑靶向给药系统：前体药物PTHA效果显著
血脑屏障（BBB）的存在，限制了一些中枢神经系统治疗药物药理作用的发
挥。四川大学药学院张志荣教授、龚涛等研究发现，他克林(THA)的脂溶性前体
药物9-[P-(N,N-二丙磺胺)]苯甲酰胺-1，2，3，4-四氢吖啶(PTHA)具有显著的脑
靶向效果，可延长在脑部的作用时间，减少肝毒性，为提高阿尔茨海默病（AD）
的治疗效果提供了可行的途径。
龚涛在会上介绍说，大脑是一个微妙的器官，具有很多重要的功能。为了维
持大脑内部环境的稳定性，有很多机制将大脑与外界环境隔离并保护起来，血脑
屏障就是其中的一种。血脑屏障是由脑血管一层特殊的内皮细胞紧密联接形成的。
一般认为，只有在生理pH值条件下以非离子形式存在的、亲脂的、且是低分子量
的物质才能通过血脑屏障。正是因为有血脑屏障的存在，95%的药物不能到达大
脑内部，使一些中枢神经系统的疾病如脑瘤、艾滋病、神经紊乱等的药物治疗受
到限制。
研究小组将羧苯磺丙胺的羧基连接到THA的9-氨基基团上制备成THA的前药PTHA
，采用乙酸乙酯-PBS(pH值7.4)系统测定PHTA和HTA的油水分配系数；采用生物膜
色谱法测定其透过BBB的转运能力。结果发现，PHTA的油水分配系数为8324.67±
102.57，显著高于THA的分配系数（0.093±0.002），说明前药的脂溶性显著提
高；生物膜色谱中的PHTA和THA的保留时间分别是104.6分钟和11.4分钟，说明前
药可能通过被动扩散机制提高透过血脑屏障的能力。
接着，他们从小鼠尾静脉分别注射10毫克/千克HTA和23.5毫克/千克PHTA，
并测定各器官中的药物浓度。数据显示，静脉注射PTHA5分钟后，PTHA在脑中的
浓度是14.45微克/克，相当于6.15微克/克的THA，相比于静脉注射THA5分钟后THA
的药物浓度(3.49微克/克)提高了1.76倍。这说明通过前药的方法，药物更容易
通过内皮细胞层。
研究还发现，静脉注射THA后，THA在脑和肝中的浓度变化较快，尤其在肝中，
0.08小时达到4.64微克/克，1小时后下降为0.27微克/克。相反，静脉注射PTHA
后，脑和肝中的THA的浓度能保持一平稳的状态4小时，且脑中的浓度大约是肝中
的两倍。
静脉注射PTHA后，THA的药时曲线下面积（AUC）比直接注射THA的低，但在
其他组织中的分布减少。靶向率从10.97%增大到16.11%，AUC脑/AUC肝从1.52提
高到2.53。这表明药物在脑中的分布增加，而在肝中的分布减少，可以减少THA
的肝毒性。
龚涛总结说，THA和PTHA的组织分布存在较大差异。由上述研究可知，作为
前体药物，PTHA的优点主要来自以下两个方面：其一，在体内THA的浓度无显著
的起伏，保留时间延长，从而延长了在脑部的作用时间；其二，THA在肝中的分
布较少，从而减少了肝毒性。
图1：会议现场。
图2：北京大学药学院齐宪荣副教授正在介绍脂质体研究进展。
图3：国内外药剂学研究人员正在听取专家报告。
文/图 本报记者 白毅
作者：
2006-9-21