本报北京讯 记者应洪舒报道 在本届世界药理学大会上，来自武汉大学人民
医院的夏正远教授介绍了他的课题组所进行的一项研究，即利用乙酰半胱氨酸的
治疗作用，对氧自由基在
糖尿病大鼠心肌病中的作用进行研究。
夏正远教授表示，糖尿病心肌病的发生可独立于心血管病变。医学界现有的
糖尿病并发症发病统一机制学说认为，在持续高糖状态下，线粒体活性氧自由基
生成增加可能是导致糖尿病各种并发症发生、发展的中心环节。而氧自由基是通
过何种途径引起糖尿病心肌病的发生一直是学者们关注的焦点。
现有的研究结果显示，在糖尿病心衰晚期患者的心室中，蛋白激酶Cβ2（PKC
β2）表达和活性明显增强，而结缔组织生长因子（CTGF）的表达增加与PKCβ2
活性明显相关，并且CTGF增加主要出现在1型糖尿病患者中。基于此，夏正远教
授领导的课题组采用N-乙酰半胱氨酸（NAC）（一种抗氧化药物和谷胱甘肽前体
物质）作为治疗剂，从氧化与抗氧化方面对糖尿病心肌病的相关发病机制进行了
探索。
研究人员所采用的实验方法为：将42只雄性Wistar大鼠按体重随机分为对照
组（C）、对照治疗组（CT）、糖尿病组（D）和糖尿病治疗组（DT）。D组大鼠单
次腹腔注射链脲佐菌素（STZ）60毫克/千克诱导成糖尿病鼠模型，C组腹腔注射等
体积生理盐水作为对照，DT组和CT组于STZ或生理盐水注射后1周灌服NAC1.3克/千
克/天，持续8周。实验的检测指标分别为血清和心肌组织氧自由基所致脂质过氧
化反应的稳定产物15-F2t-isoprostane水平；心肌总SOD和Mn-SOD活性水平；心肌
O2和还原性辅酶Ⅱ（NADPH）源性O2含量；心肌细胞中亚基p22phox表达及p67phox
细胞膜性部位和细胞质部位表达水平和CTGF、PKCβ2以及I和Ш型胶原蛋白表达
水平；免疫组化法检测心肌细胞面积、CTGF和PKCβ2单独或共同表达情况；离体
心脏舒张速率。
实验结果显示，在NAC对糖尿病大鼠心脏氧自由基的影响方面，与C组相比D
组15-F2t-isoprostane和O2水平均明显升高，同时伴随Mn-SOD活性明显下降，此
时总SOD却呈上升水平。DT组15-F2t-isoprostane和O2水平出现下降，同时伴随
Mn-SOD活性显著上升。在NAC引起的NADPH氧化酶变化方面，与C组相比，D组p22
phox表达显著增加，同时伴随胞膜和胞浆p67phox表达也显著增加。DT组p22phox
表达明显减少，同时伴随膜p67phox表达减少和胞浆内p67phox表达明显增加。在
NAC对心肌肥厚的影响方面，免疫组化定量分析显示，与C组相比，D组心肌细胞面
积明显增大，DT组细胞面积出现下降，但与D组比较，差异不显著。WesternBlot
检测显示D组I和Ш型胶原蛋白表达水平明显增加，DT组Ⅲ型胶原表达水平出现下
降，与D组比较，差异具有显著性。在NAC对心肌组织CTGF和PKCβ2水平的影响方
面，免疫组化结果显示，CTGF多表达于心肌细胞闰盘处，PKCβ2可见表达于心肌
细胞膜。WesternBlot法可见D组CTGF和PKCβ2水平明显高于C组，DT组二者表达均
出现显著下降，与D组比较差异具有显著意义。在NAC对离体心脏舒张速率的影响
方面，与C组相比，D组心脏舒张速率明显下降，DT组心脏舒张速率出现下降，但
差异尚不显著。
该研究提示，糖尿病组实验大鼠心肌组织O2含量显著增加，同时伴随心胞表
面积显著增大，心脏舒张速率减慢；使用抗氧化剂NAC治疗后，O2产生量下降，心
肌细胞表面积也随之减小，心脏舒张速率加快。
新近研究表明，NADPH氧化酶激活所致ROS产生的增加（即NADPH源性ROS的增
加）在糖尿病心肌病中起重要作用。NADPH氧化酶由结合于细胞膜的亚基(gp91p-
hox,p22phox)及位于细胞质的亚基(p47phox,p40phox,p67phox及Rac)组成。NAD
PH氧化酶亚基含量的增加，或位于细胞质的亚基向细胞膜转移的增加均可导致
NADPH氧化酶活性的增加。而在该研究中，糖尿病组大鼠p22phox和p67phox表达
水平显著升高，NADPH源性O2产生量随之增加。采用NAC治疗后，p22phox表达水
平出现下降，同时细胞膜性部位的p67phox水平显著下降，NADPH源性O2产生量
随之下降。提示NAC能有效降低NADPH氧化酶活性，并且可抑制p67phox向膜部位
的转移。
PKC（特别是PKCβ2）是目前较为公认的心肌细胞肥大信号转导通路中的关
键因素。该研究还发现，糖尿病组心肌组织和血清中O2水平增高，同时伴随CTGF
和PKCβ2表达水平显著上升，心肌细胞面积增大和心脏舒张速率减慢。NAC治疗
后，O2水平降低，同时伴随CTGF和PKCβ2表达水平显著降低，心肌细胞面积减小
和心脏舒张速率增快。提示CTGF和PKCβ2在糖尿病心肌病发展过程中受到氧自由
基水平的影响。
夏正远指出，综合整个研究成果可以看出三点：一.活性氧自由基在糖尿病
心肌病的发生中具有重要作用；二.CTGF和PKCβ2参与糖尿病心肌肥大病理生理
过程，它们均受到氧化应激的调控；三.NAC可降低糖尿病大鼠CTGF和PKCβ2过表
达，阻止心肌肥大的发生并且有效降低心功能损害的发生。
作者：
2006-9-21