——生物谷专访北京生命科学研究所张宏研究员
编者按：细胞自噬研究在2005年就被Science评为科技热点研究之一。我国在这方面研究一直落后于世界先进水平，但是北京生命科学研究所（NIBS）张宏研究员带领的研究小组打破了这一僵局。2009年1月23日,张宏研究员带领的研究小组在顶级
学术期刊Cell上面发表了有关细胞自噬研究的最新
论文：SEPA-1 Mediates the Specific Recognition and Degradation of P Granule Components by Autophagy in C. elegans。再次向世界证明了我们国家的科研实力！生物谷第一时间邀请到张宏研究员与大家一起分享其科研经验。
生物谷：您能否简单介绍一下细胞自噬（autophagy）以及您在研究当中有什么新的发现？
张宏：自噬作用是普遍存在于大部分真核细胞中的一种现象, 是溶酶体对自身结构的吞噬降解,它主要是清除降解细胞内受损伤的细胞结构、衰老的细胞器、以及不再需要的生物大分子等。自噬作用在降解的同时，也为细胞内细胞器的构建提供原料，即细胞结构的再循环。
之前的研究认为自噬作用主要是大批量的降解细胞结构，细胞器，以及蛋白质的降解，较少涉及自噬作用在降解过程中的特异性，我们的研究则主要集中在自噬作用对线虫体细胞内的P颗粒组分降解的特异性。之后我们又发现P颗粒组分的特异性降解是由SEPA-1这一蛋白介导的。
生物谷：这次您带领的研究团队发现了SEPA-1在细胞自噬调控方面的作用，论文发表在顶级期刊Cell上面，这让我们想起了07年日本科学家有关Atg8在细胞自噬中作用的论文也是发表在Cell上面（Nakatogawa H, Ichimura Y, Ohsumi Y. 2007. Atg8, a ubiquitin-like protein required for autophagosome formation, mediates membrane tethering and hemifusion. Cell, 130, 165-178.），您的文章里也涉及了不少Atg家族的内容，您能否简单介绍一下您的研究与之前这方面研究的内容有什么异同？
张宏：自噬在哺乳动物细胞中的研究始于20世纪60年代，直到近十年来，由于酵母
遗传学的应用人们才对自噬的分子机制有了进一步了解。你所提到的日本科学家的研究主要也是集中在自噬的分子机制方面，而我们这篇文章主要是以线虫为模型去研究自噬作用特异性降解蛋白质的相关机制，集中研究自噬作用的生理功能。
生物谷：通过您实验室介绍和您以前的论文得知您一直进行的是有关线虫PcG的研究，这次您为何把目光转向了细胞自噬方面？
张宏：我在国外的研究主要是集中在PcG相关基因的研究，回国之后实验室也开展其它方面的课题，自噬相关的研究并不是我们预期开展的，而是源于2007年末我们的开始做生殖细胞和体细胞决定性的相关研究时发现未分化的体细胞中含有的来自母体的P颗粒（P granule）的部分蛋白是由自噬作用清除掉的。近年来，尽管人们对自噬的分子机制有了进一步了解。但对于自噬体双层膜的来源、形成的机制以及它对机体起保护性的作用还是有害的作用等相关问题仍不清楚，所以说对于自噬的研究仍处于比较早期阶段。2005年以来自噬已经成为生物科学领域的研究热点之一。线虫自噬相关的研究到目前为止还相当少，我们也恰好抓住这个契机进入到这个比较新的领域，另外，以线虫为生物模型，为研究自噬作用在多细胞生物体内的功能提供便利，同时也有利于用遗传学的方法对自噬作用进行相关研究。
生物谷：事实证明您这次把自己团队的研究方向扩充到细胞自噬这个新领域非常成功，不少实验室和研究人员也想把自己的研究转移到一些新的领域，您能否给大家分享一下这方面的经验，如何能够合理有效利用资源和原有的研究成果丰富或转移研究方向？
张宏：其实说起来，我们的发现是在预期结果之外，一个有点出乎意料的结果促使我们进入了这个新的领域。所以，我的建议是在实验过程中，千万不要忽略哪些跟预期不同的结果以及认为不可解释的现象。也许这正是一些新的发现的根源，我认为这也是做科研颇有乐趣的地方。
生物谷：近些年研究发现细胞自噬与很多疾病如
肿瘤、阿尔兹海默症等的发生有重要关联，通过您的研究您觉得可否通过调控特定蛋白质的降解治疗获缓解这些疾病的症状？这条途径是否可行？
张宏：自噬作用本身对机体起保护性的作用还是有害的作用等这些基本问题至今尚不太清楚，很多相关的研究正在开展。如你所说，越来越多的研究表明自噬不仅仅是一个降解过程，而且与人类的疾病密切相关。但是从基础研究成果到
临床应用的实现，其间还有相当长的一个过程，作为基础科研人员，我们期待将来可以通过调节细胞内的自噬水平，控制疾病的发生发展，延缓衰老，提高人类生存质量。
生物谷：通过几年的发展，NIBS已经成为我国生命科学领域的顶尖科研机构，您在NIBS工作期间最大的收获是什么？NIBS与国际先进实验室相比是否还存在需要改进的地方？
张宏：这是一个很有趣的问题，我觉得你应该问国际先进实验室与NIBS相比有什么需要改进的地方。尽管NIBS才刚成立几年的时间，但是在国际生命科学领域，几乎没有科研机构能在这么短的时间内发展的像NIBS这么成功。在NIBS工作期间我拥有一个自己的优秀的科研团队，更重要的是NIBS特有的以人为本的理念以及这里自由的学术交流氛围让我受益匪浅。作为NIBS的一员我深感荣欣。
张宏，博士。北京生命科学研究所研究员。美国纽约 Albert Einstein College of Medicine 分子遗传学博士。后在哈佛大学医学院、马萨诸塞总医院
癌症中心任研究员。现为中国北京生命科学研究所研究员，课题组组长。
代表论文：
1.Zhang Y, Yan L, Zhou Z, Yang P, Tian E, Zhang K, Zhao Y, Li Z, Song B, Han J, Miao L, Zhang H.(2009)SEPA-1 mediates the specific recognition and degradation of p granule components by autophagy in C. elegans. Cell.136(2):308-21
2. Cai, Q.C., Sun, Y.Y., Huang, X.X., Guo, C., Zhang, Y.X., Chen, Y.Y., and Zhang, H. (2008) The C. elegans PcG-like gene sop-2 coordinately regulates the temporal, spatial, and sexual specificities of cell fates. Genetics 178, 1445-1456.
3. Deng, H., Xia, D., Fang, B., and Zhang, H. (2007) The Flightless I homolog, fli-1, regulates anterior-posterior polarity, asymmetric cell division and ovulation during C. elegans development. Genetics 177, 847-860.
4. Xia, D., Zhang, Y.X., Huang, X.X., Sun, Y.Y., and Zhang, H. (2007) The C. elegans CBF homolog, BRO-1, regulates the proliferation, differentiation and specification of the stem cell-like seam cell lineages. Developmental Biology 309, 259-272.
5. Deng, H., Sun, Y.Y, Zhang, Y.X., Luo, X., Hou, W.R., Tian, E., Han, J.H., and Zhang, H. (2007) The C. elegans NF-Y complex functions as PcG proteins in Hox gene repression. Developmental Biology 308, 583-592.
6. Yang, Y., Sun, Y.Y., Luo, X., Zhang, Y.X., Chen, Y.Y., Tian, E., Lints, R., and Zhang, H. (2007)Polycomb-like genes are necessary for specification of dopaminergic and serotonergic neurons in Caenorhabditis elegans. PNAS 104, 852-857.
7. Zhang, T.T., Sun Y.Y., Tian, E., Deng, H.S., Zhang, Y.X., Luo, X., Cai, Q.Q., Wang, H., Chai, J.J., and Zhang, H. (2006) RNA binding proteins SOR-1 and SOP-2 form a novel PcG-like complex in C. elegans. Development 133, 1023-1033.
8. Zhang, H., Christoforou, A., Aravind, L., Emmons, S.W., van den Heuvel, S., and Haber, D.A. (2004) The C. elegans Polycomb gene sop-2 encodes an RNA binding protein. Molecular Cell 14, 841-847.
9. Zhang, H., Smolen, G., Palmer, R., Christoforou, A., van den Heuvel, S., and Haber, D.A. (2004) SUMO modification is required for in vivo Hox gene regulation by the C. elegans Polycomb group protein SOP-2. Nature Genetics 36, 507-511.
10. Zhang, H., Palmer, R., Gao, X., Kreidberg, J., Gerald, W., Hsiao, L., Jensen, R.V., Gullans, S.R., and Haber, D.A. (2003) Transcriptional Activation of Placental Growth Factor by the Forkhead/Winged Helix Transcription Factor FoxD1. Current Biology 13, 1625-1629.
11. Zhang, H., Azevedo, R.B., Lints, R., Doyle, C., Teng, Y., Haber, D., and Emmons, S.W. (2003) Global regulation of Hox gene expression in C. elegans by a SAM domain protein. Developmental Cell 4, 903-915.
12. Palmer, R.E., Lee, S.B., Wong, J.C., Reynolds, P.A., Zhang, H., Truong, V., Oliner, J.D., Gerald, W.L., and Haber, D.A. (2002) Induction of BAIAP3 by the EWS-WT1 chimeric fusion implicates regulated exocytosis in tumorigenesis. Cancer Cell 2, 497-505.
13. Zhang, H., and Emmons, S.W. (2002) C. elegans unc-37/groucho interacts genetically with components of the transcriptional mediator complex. Genetics 160, 799-803.
14. Zhang, H., and Emmons, S.W. (2001) The novel C. elegans gene sop-3 modulates the Wnt signaling to regulate the expression and function of Hox genes. Development 128, 767-777.
15. Zhang, H., and Emmons, S.W. (2000) A C. elegans mediator protein confers regulatory stringency on lineage-specific expression of a transcription factor gene. Genes & Development 14, 2161-2172.
作者：
2009-2-9