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全基因组测序技术可以帮助研究人员追踪MRSA、克雷伯氏菌等超级细菌的源头，同时也为寻找抑制它们的药物或疗法提供了线索。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、克雷伯氏菌等细菌能引起多种疾病和感染，同时各种抗生素往往又对它们无可奈何，这些令人色变的细菌因而被称为超级细菌。幸运的是，近年来，研究人员已经能用全基因组测序技术追踪这些细菌的源头，同时也为寻找抑制它们的药物或疗法提供了线索。
罗西医院的MRSA感染
2011年6月，美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院（NIH）临床中心发生了克雷伯氏菌感染导致6人死亡的严重事故。该临床中心利用全基因组测序技术追踪到了克雷伯氏菌的来源。事后，英国剑桥大学微生物学家沙龙·匹考克（Sharon Peacock）对这一事件做出了积极评价：全基因组测序技术对疫情调查和监测具有潜力。
没想到匹考克等人不久就成为追踪超级细菌MRSA起源的主角。
2011年底，英国剑桥市罗西医院的医生发现，该院婴儿特别监护室中的3名婴儿相继染上MRSA。恐慌随即开始在医院蔓延。从3名婴儿身上分离出MRSA后，高度紧张的医护人员马上打扫了病房，并彻底消毒，以期切断传染源。
但是罗西医院的MRSA感染并没有就此结束。在病房杀菌消毒后几天，又有1名婴儿的MRSA检测结果呈阳性。检测结果显示，3名婴儿染上MRSA的同时，至少还有另外8名儿童感染了相似耐药性的MRSA菌株。但是，这些染上MRSA的儿童在几周内都没有出现感染症状，这似乎说明，感染这8名儿童的MRSA可能并非来自这3名婴儿或婴儿的病房。
到2012年3月，匹考克的研究小组请缨领命，试图追踪造成罗西医院广泛感染的MRSA究竟来自何处。匹考克小组对取自这所医院婴儿身上的MRSA菌株与取自其他医院成年患者相似的MRSA菌株进行全基因组测序，并进行比较，结果让人吃惊，婴儿病房的MRSA菌株与其他疑似病例的MRSA菌株有相似的来源。
这个检测结果提示，MRSA在剑桥市的多所医院爆发，如不采取措施，很可能蔓延到全市甚至整个英国。匹考克小组又马不停蹄地对在婴儿病房工作的154名工作人员进行细菌检测，只有1人检测结果呈阳性。但是，这名工作人员没有出现任何疾病症状。为保险起见，医院对他采取了隔离措施。
顺藤摸瓜，事情又有了更多进展。匹考克小组在6个月内对17名典型的携带者身上分离到的MRSA进行全基因组测序，以期找到罗西医院MRSA的源头。在分析对比之后，他们发现有14人的MRSA有一个特定的新基因序列，称为ST2371，这是一种以前从未检测到的MRSA类型，而此前英国有3种MRSA被确认，分别为ST1、ST8和ST22。此后，匹考克等人又把调查扩展到婴儿特别护理病房以外的范围，再次鉴别出另外有10人携带ST2371序列的MRSA，其中9人很可能与婴儿特别护理病房有直接关系。
这些结果表明，婴儿特别护理病房的医护人员是持续性MRSA感染源头的一部分，但最初的源头是特护病房的某一名婴儿，受感染的医护人员也许是在病房的某个婴儿那里染上MRSA。
由于对携带MRSA的人进行了隔离，并对他们采取根除感染治疗，剑桥市的MRSA感染得到了控制。在疫情得到控制后，参与这项研究的英国剑桥桑格学院的西蒙·哈里斯（Simon R. Harris）称，MRSA的全基因组测序对感染的控制调查以及实践是一项重要贡献。
对克雷伯氏菌的追踪
在匹考克等人对罗西医院的MRSA成功追踪之后，回顾一下以前那场医疗事故的处理可能就更有意义，它就是2011年NIH临床中心对克雷伯氏菌的追踪。微生物的全基因组快速测序不仅能追踪MRSA的源头，而且能追踪到其他耐药细菌的源头，由此可以找到最好的临床治疗和预防方式。
2011年6月，来自纽约的一名43岁的妇女因血液感染到NIH临床中心治疗。经检查，医生发现这名病人携带有一种有高度耐药性的肺炎克雷伯氏菌。不过，这种细菌并未使她患肺炎。经过慎重考虑，医生还是让她入住隔离病房。尽管如此，这名女性携带的克雷伯氏菌仍然造成了可怕的后果。
这名女性病情康复后出院，出院时医院也没有其他人被克雷伯氏菌感染。但是，几个星期后，临床中心的一名患者被发现携带了这种细菌。在接下来的3个月内，临床中心的12名重症监护患者感染了克雷伯氏菌。其中6名患者确诊死于该菌感染。
对最先入院携带有克雷伯氏菌的那名女性病床位置的调查表明，她没有直接接触过其他病人，但理论上她可能就是克雷伯氏菌的最先来源。为了弄清情况，临床中心的医生求助于全基因组测序，对所有患者以及医护人员身上提取的克雷伯氏菌的基因组进行比较。结果发现，从2011年6月女患者入院后，这次克雷伯氏菌感染就开始了。这是通过比对细菌基因组的细微差异确认的。
尽管女病人与其他人没有直接接触，但是克雷伯氏菌还是通过她以某种方式三次独立传染给了其他患者。中心的传染病医师塔拉·帕尔摩（Tara Palmore）认为，克雷伯氏菌由女病人带入临床中心，慢慢扩散到医院环境中，然后主要是通过医师的手传播。临床中心的重症监护病房外有1人专门监守，以确保每一个进入监护病房的人都要进行特定的卫生消毒，因此，人们普遍认为，在这样的环境中，细菌不会存活下来。但是，克雷伯氏菌还是在该中心的物体表面或医疗设备上繁殖，并且以同样的方式传播开来。
这从全基因组测序和医院环境检查获得了部分答案。在重症监护病房外，携带这种细菌的患者有4人。而且，对重症监护病房进行全面细致检查和消毒后发现，在6个水槽的下水口和1个通风装置中发现了这种细菌。
对于克雷伯氏菌感染，目前的许多抗生素都不起作用，只有几种较老的药物，如替加环素 (Tigecycline) 和多粘菌素 (Colistin)能起一定作用，但效果也有限。幸运的是，临床中心在对每个人进行细菌的全基因组检测后，只发现了1个携带更具耐药性的克雷伯氏菌病例。不过，临床中心的研究人员也感到后怕，因为克雷伯氏菌的变异和耐药性甚至比MRSA还可怕。
不过，进行病原体的全基因组测序的费用还是比较高。这次感染爆发后，该中心的每一个患者的检测费用都达2000美元。但是，今天这一费用已经大大减少，一次病原体的全基因组测序只要500美元。
耐药性的遗传机理
大量研究表明，医院是超级细菌的产生地和播散地。不过，超级细菌的产生既有细菌自身的原因，也有环境方面的原因。前者包括细菌基因的突变、转移和耐药基因的作用等，后者则包括医院的卫生条件、过度治疗，以及当今除医院以外的环境污染等。
1959年甲氧西林首次应用于临床，有效地控制了金黄色葡萄球菌的感染。于是，这种药物广泛应用于世界各地的医院。但是，仅仅过了两年，英国人杰文斯（Jevons）就发现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）。MRSA通过修饰酶催化、改变抗生素作用位点等对多种抗生素产生不同程度的耐药性。目前医院内分离到的金黄色葡萄球菌中，60％-70％都是具有多重抗药性的MRSA。
尽管MRSA和克雷伯氏菌的耐药机制非常复杂，但既往的研究大致弄清了两种耐药机理。一是细菌质粒介导的DNA转导、转化，或其他类型的DNA插入，导致β-内酰胺酶产生，从而能耐受抗生素，这是一种获得性耐药；二是由细菌染色体DNA介导的固有耐药性。
属于克雷伯氏菌的新德里金属β-内酰胺酶（NDM-1）耐药菌的发现就是一个典型例子。2008年1月，英国加的夫大学微生物学教授沃尔什（Timothy R. Walsh）等人在瑞典一名患尿道感染的60岁印度裔患者身上分离到可表达金属β-内酰胺酶（MBL）的肺炎克雷伯氏菌，但是这一细菌中编码MBL的基因和此前已知的几种MBL基因都不相同。新发现的MBL酶全长269个氨基酸，与过去发现的MBL相比，两者氨基酸序列的差异达67%，一致性不足33％。而且，在新发现的MBL酶活性位点附近具有独特的氨基酸残基以及插入序列，并能与碳青霉烯类抗生素更紧密地接合，由此使克雷伯氏菌呈现更强的耐药性。
最近，美国国立过敏和传染性疾病研究院（NIAID）的微生物学家迈克尔·奥托（Michael Otto）和中国复旦大学上海医学院陆远（Yuan Lu）等人的一项研究发现，MRSA的一种能够遗传的基因是其传染性和耐药性强的一个重要内在因素。这个基因就是sasX，是从ST239型菌株提取的，它能编码一个固定在金黄色葡萄球菌表面的蛋白质，从而使MRSA聚集在一起。
研究人员分析了过去10年中，从中国国内三家医院的807位患者身上分离的MRSA菌株样本，发现中国MRSA菌株中sasX基因要比以前料想的多。从2003到2011年，MRSA样本中出现的sasX基因几乎增加了一倍，从21%达到39%。
美国休斯敦卫理公会医院病理学和基因医学部主任詹姆斯·马瑟（James Musser）认为，sasX基因可能在不同类型的MRSA中产生不同的毒性。但是，这无法通过对感染人群进行实验得出答案，只能等待临床病例的观察来了解。
法国巴斯德研究所的研究人员也发现了金黄色葡萄球菌如何从普通细菌转变为耐药的MRSA的一条途径。原来，金黄色葡萄球菌中一个名为sigH的基因如果表达，就能使该病菌启动一种机制，从其他生物那里引进特殊基因，将其转变为自己的耐药基因，从而产生对甲氧西林的耐药性。
尽管全基因组测序能寻找到MRSA、克雷伯氏菌等超级细菌感染的源头，并能获得一些有效的控制感染扩大和治愈病人的方法，但是人类迄今还没有有效控制这类超级细菌的方法，遇上这样的感染，很多人不是迁延不愈，就是命丧细菌。因此，目前最好的方法是减少抗生素的使用，控制和减少环境污染，同时从这些超级细菌耐药的分子机制入手研发疫苗和药物，以抵御它们对人类的危害。
