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对人而言，善恶有时只在一念之间，没有什么不可逾越的鸿沟——这对生物分子这似乎也同样适用。来自斯坦福大学医学院的研究人员发现一种作为阿尔茨海默氏症的罪魁祸首而饱受抨击的分子出乎意料地可以逆转几种不同的多发性硬化症动物模型的瘫痪和炎症。该研究成果被选作最新一期（8月1日）《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志的封面故事在线发表。
这一令人惊讶的研究发现是紧接着近期一项失败的大型临床试验之后获得的。该临床试验旨在通过试图清除来自阿尔茨海默氏症患者血流的饱受抨击的分子β-淀粉样蛋白(A-beta)来延缓阿尔茨海默氏症的病程。虽然研究发现不一定适用于研究A-beta在多发性硬化症病理学中的作用，它们有可能为治疗该疾病指出一条新的途径。
这种称作A-beta的短蛋白片段很可能是所有脑研究中最被轻视的物质。它主要有两种版本在长度和生化特性上略有差异。A-beta是累积在阿尔茨海默氏症患者脑部淀粉样斑块的主要成分，是神经退行性疾病一种确定的标志物。
A-beta沉积物也可在正常衰老过程中以及脑损伤后累积。新研究的资深作者、神经病学和神经科学以及儿科教授、著名多发性硬化症研究人员Lawrence Steinman说这种肽聚集物与前体蛋白的聚集物被发现同样存在于多发性硬化症病变中。在实验室培养皿中，A-beta对许多细胞类型是有害的。当被直接给予脑部，A-beta是高度炎症性的。
Steinman说然而目前对于A-beta实际在阿尔茨海默氏症或多发性硬化症中的生理作用仍知之甚少。Steinman、文章的第一作者Jacqueline Grant博士以及他们的同事们着手确定了在后一种疾病中的作用。
多发性硬化症是一种炎症性自身免疫性疾病，发生在免疫细胞侵入脑和脊髓，攻击神经细胞轴突的绝缘层之时。损害这些主要由称为髓磷脂的脂质构成的绝缘层，会破坏信号的传递。这种信号破坏会引起失明、肌肉控制丧失和语言、思考和注意力困难。
在以往的研究中Steinman和其他的研究人员证实A-beta和前体蛋白存在于多发性硬化症病变中。事实上，存在于轴突髓鞘上的这些分子是损伤的一个极好的标记物。
鉴于其邪恶的声誉，Steinman和同事们认为A-beta有可能与一些关于多发性硬化症异常行为有关。为此，他们利用一种小鼠模型模拟了多发性硬化症的一些特点，包括多发性硬化症引起的对脑部髓鞘部分的自身免疫攻击。
几年前，Steinman利用这样一种小鼠模型开展研究，最终促使开发出了一种高度有效的多发性硬化症药物natalizumab (商品名为 Tysabri)。早期的研究表明抑制中枢神经系统外的免疫细胞激活与增殖，可以防止这些细胞浸润和损害中枢神经系统中的神经细胞，这就是natalizumab的作用机制。
了解到脑外这些免疫事件具有如此的效应，斯坦福大学的科学家们热切地想看看当他们将A-beta注入小鼠腹部，而非直接注入脑部时会发生什么。
“我们觉得这会让事情变得更糟，”Steinman说。
令人惊讶地是，相反的事情发生了。小鼠的免疫系统原本被“训练”攻击髓鞘，这通常会导致瘫痪。在症状出现前注入A-beta阻止或推迟了瘫痪的起始。甚至在症状出现后注入A-beta也显著地减轻，甚至在某些情况下逆转了小鼠瘫痪。
Steinman要求Grant重复实验。她做了，并得到了相同的结果。
他的研究小组随后用一种不同的小鼠模型进行了相似的实验：如前，他们引导小鼠的免疫细胞去攻击髓鞘。但是并没有检测给予A-beta的效应，研究人员在10天后收获了免疫细胞，将它们注入到另一组没有接受A-beta的小鼠体内，然后分析后一组的反应。结果与第一组实验相似，表明A-beta对于多发性硬化症样综合征衰弱症状的缓解效应与A-beta自身在脑部的作用无关，而是因为在它们穿过脑部之前对于免疫细胞的影响。
少了某些多发性硬化症发作的特征性炎性分子。“这是首次证实A-beta具有抗炎特性，”Steinman说。
检查具有多发性硬化症相似症状小鼠的中枢神经系统显示治疗小鼠脑部和脊髓多发性硬化症病变减少。在A-beta治疗小鼠中并没有阿尔茨海默氏症样斑块增多的迹象。“将A-beta注入腹部，我们并不会让小鼠患上阿尔茨海默氏症，”Grant说。
此外，利用流式细胞仪这一先进的细胞分选方法，研究人员证实了A-beta对于脑外免疫系统组成的强有力的效应。B细胞的数量显著减少，然而另外两种免疫细胞亚型髓样细胞和记忆辅助T细胞增加。
“这时候我们希望弄清如果我们降低而非升高A-beta水平将会发生什么，”Grant说。研究人员进行了一组不同的实验，这次小鼠缺失了编码A-beta前体蛋白的基因，因此它们无法生成前体或是A-beta。这些小鼠在接受髓磷脂致敏的免疫细胞处理后诱导出了多发性硬化症样状态，形成了恶化症状，在与正常小鼠接受相同治疗方案的情况下更快更频繁地死亡。
加州大学旧金山分校格莱斯顿神经疾病研究所所长、资深阿尔茨海默氏症研究人员Lennart Mucke指出尽管A-beta在脑部的毒性已经被确立毋庸置疑，许多机体内生成的物质在不同情况下可以有着相当不同的功能。
“虽然A-beta已经被研究了数十年，它的正常功能仍然有待确定。对于我而言，最有趣的是这种肽在调节脑外免疫活性中的潜在作用，”Mucke说。
Steinman说：“事实上在多发性硬化症小鼠模型中A-beta提供的保护作用显然不需要它传递至脑部，而是可以归因于它在机体周围组织中的免疫抑制作用，这同样耐人寻味。沿着这条线往下或许就存在着一种多发性硬化症的药物。”
（生物通：何嫱）