葛 明 万 茜 :中药防治经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄的研究进展

  冠心病是一种常见病、多发病，是当我今类三大死亡原因之一，尽管从单纯药物治疗到外科手术，其治疗方法取得了较大进展，但人类仍未摆脱它对健康的威胁。1977年，Gmentaig医师成功的实施了世界上第一例经冠状动脉腔内成形术(PTCA)，从此开创了冠心病介人治疗的新纪元，其成功率高，并发症发生率低，但术后3—6个月出现再狭窄(restenisis)率可高达30％-50％。虽然冠状动脉内支架植入术使再狭窄率明显降低，但其发生率仍在15％一20％，影响了其远期疗效，限制了其发展。因此如何有效地防治再狭窄已成为当今心血管病学领域研究的热点之一。关于再狭窄发生的机理，目前尚不十分清楚，有研究认为，由于球囊扩张、支架、旋磨对血管壁内膜的机械性刺激，血管弹性回缩和血管活性物质释放，引发了癌基因和细胞周期调节基因的表达，造成早期血栓形成和急性炎症反应，血管平滑肌细胞(SMC)增殖、迁移，细胞外基质的分泌堆积和血管的重塑从而完成再狭窄(nS)过程，近年来，中药对FrCA术后再狭窄的防治日益显示出优势，其可作用于再狭窄(Rs)多个病理环节，临床观察亦呈现出一定效果，具有良好的应用前景。
1  临床研究  徐浩等C5)对芎芍胶囊预防冠状动脉介入治疗后再狭窄进行了临床研究，结果表明，西药常规加芎芍胶囊纽(简称芎芍胶囊组)治疗后，心绞痛复发率显著低于西药常规治疗组(简称对照组)(P<0．05)，两组再狭窄发生率比较有显著性差异(P<0．05)，治疗后血瘀证积分值芎芍胶囊组(16．89 + 5．45)与对照组(21．4l + 4．98)比较有显著性差异(P<0．05)，由此得出芎芍胶囊可明显降低冠状动脉介入治疗后再狭窄发生，减少心绞痛的复发率并改善患者的血瘀状态。孟庆莉等对应用中西医结合方法防治冠状动脉支架术后再狭窄作了临床探讨，采用水蛭、白芍为主的祛瘀宁心片及化痰通络方随证加减治疗，服药1—3个月，随访6—18个月，结果21例患者均未出现支架术后再狭窄及心绞痛、心肌梗塞事件。史大卓等选择PTCA术成功的冠心病患者．观察血府逐瘀浓缩丸对FrCA术后再狭窄的预防作用。结果表明，加血府逐瘀浓缩丸组心绞痛复发率显著低于西药常规治疗(P<0．01)，治疗后血瘀证候积分值比治疗前明显下降(P<0．01)，认为血府浓缩丸可改善PTCA患者血瘀症状，对预防PTCA术后再狭窄有一定作用。王显等临床观察发现，舒心饮能显著降低支架术后病人的气阴两虚、气虚和血瘀证候积分值(P<0．05，0．01，0．01)，改善支架术后病人本虚症状和血瘀征象，在6个月的随访中，治疗组心绞痛复发率(40％)。与对照组(67％)比较有显著性差异(P<0．05)．造影证实，治疗组双架内再狭窄4例，对照组支架内再狭窄7例，且发生心肌梗塞2例，死亡1例。刘君等对75例冠脉内支架置人术成功的冠心病患者随机分为常规治疗组45例和常规治疗加雷公藤多甙组(简称雷公藤组)30例，疗程均为6个月，结果雷公藤组19例、常规治疗组26例复查冠状动脉造影，雷公藤组净获得指数、管腔面积净获得均大于常规治疗组(P<0．05)，同时病变狭窄百分率小于常规治疗组(P<0．05)，心肌灌注断层显像示雷公藤组心肌病变面积小于常规治疗组(P<0．05)，病变区和最大计数区放射性计数百分数明显高于常规治疗组(P<0．05)。提示雷公藤多甙对预防冠脉内再狭窄有一定作用。张文高等介绍了心脉通胶囊(人参、何首乌、水蛭、丹参)用于临床防治再狭窄的研究。结果表明，在心电图或踏车试验复查异常率及主要症状复发率方面，治疗组均显著低于对照组(P<0．05)，并提出气阴两虚、血瘀痰阻是PTCA术后再狭窄发生的基本中医病机。
2  实验研究
2．1  对內皮素和一氧化氮的作用  内皮素(ET)为RS重要的始动因素．血管局部损伤吋ET合成增加可引起血管内皮细胞(VEC)损伤、冠脉痉挛和狭窄，同时它作为促进细胞分裂素，可引起平滑肌细胞(SMC)增生和内膜下迁移。NO被证明是内皮源性舒张因子(EDRF)，NO可松弛SMC，抑制血小板聚集、SMC游走的增殖。黄河清等运用血管内皮拉伤后再喂饲高脂饲料的方法，造成家兔实验性PTCA术后再狭窄模型。结果显示，抵当汤改良方能有效降低血清胆固醇等含量，提高血NO水平及SOD活性，降低血ET浓度及MDA含量，降低动脉病变处血管平滑肌细胞表达。齐国先等深讨血脂康胶囊对家兔血管形成术后内皮功能及内膜增殖的影响。结果显示，血脂康组用药后血管内膜面积(NEA)及内膜和中膜面积(MA)之比(NEA／MA)均低于对照组(P<0．05)，血脂康组用药后TC、TG明显降低，而NO水平明显升高(P<0．05)，证明血脂康具有抑制家兔血管形成术后内膜增殖和保护内皮功能的作用。王宏伟等用高胆固醇饲料加牛血清白蛋白一次性注射建立家兔AS模型，观察穿心莲成份APIm34对血清NO、ET的影响。用药后第4周和第8周与对照组比较，NO水平明显升高。Zr含量明显降低(P<0．01)。熊一力等使内皮素刺激体外培养的猪VSMC进入增殖状态后，加人粉防己碱，其氚一胸腺嘧啶核苷(3H—TdR)掺人量显著低于内皮素组(P<0．05)，进入S期和C2／M期的细胞数量比内皮素组明显减少(P<0．05)，说明粉防已碱具有抑制Zr诱导的VSMC合成的作用。木户敏孝等、王伟等认为黄芩提取物及精制血府胶囊均能促进NOS—mRNA的表达。
2．2  对原癌基因的作用  原癌基因是一类能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信号传递分子以及转录调节因子的基因。如0s、myc、bcl一2癌基因家族。抑癌基因作为负向调节基因则可促进细胞凋亡，如p53、nb基因等。原癌基因的激活和抑癌基因的失活都将导致VSMC增殖。损伤、炎症、病毒感染等因素均影响这些基因结构和表达的变化。齐国先等研究血脂康对家兔血管形成术后内膜增殖及c—myc基因表达的影响。采用反转录PCR法c—myc基因半定量及其。一myc蛋白免疫组化分析，结果发现血脂康组c—myc基因水平及蛋白阳性细胞百分比低于对照组和高脂组(P<0．05)，提示血脂康具有明显抑制c一myc基因转录和表达的作用。徐浩等观察XS0601(川芎和赤芍的有效部位组成)对猪冠状动脉球囊损伤后细胞凋亡及相关基因bcl一2、p53表达的影响，结果表明、猪冠动脉球囊损伤后新生内膜中的细胞凋亡水平较低，凋亡抑制基因kl一2的表达增加。XS0601干预后可减少原癌基因bcl一2的表达，上调抑癌基因p53的表达水平，从而对猪冠状动脉球囊损伤后SMC较低的凋亡水平进行调控，诱导新生内膜中的细胞凋亡。史载祥等观察了川芎嗪对VSMC增生相关基因表达的影响，结果证实．川芎嗪组RS部位VSMC的原癌基因c—mycmRNA阳性杂交信号表达较非加药组明显减少(P<0．05)，抑癌基因p53mRNA阳性杂交信号表达比非加药组明显增加(P<0．05)，据此认为，川芎嗪抑制VSMC增生可能与调节相关基因表达有密切关系。雷公藤红素是从雷公藤中提取的一种单体，陈星等通过体外培养鼠VAMC实验观察，提示雷公藤红素可能是通过抑制VSMC的c—myc表达而抑制VSMC的过度增殖。
2．3  对生长因子的作用  血管成形术后，由损伤局部的血小板、炎性细胞等刺激所产生的生长因子(如血小板源性生长因子PDGF，转化生长因子TGF—β、成纤维细胞生长因子FGF等)可使中层静止的VSMC被激活，发生由收缩型向合成型转换，跨过内弹力板，向内膜迁移。其中，PDGF是由血管内皮细胞(VEC)合成和分泌的一种蛋白类活性物质，它可以刺激结缔组织细胞生长，增加FXA2合成和血管壁LDL受体表达，并可能通过激活胰岛素样生长因子促进SMC增殖和向内膜迁移。谢全锦等采用原位引物标记法测兔胸主动脉球囊扩张术后血小板源性生长因子受体(PDGFR)的基因表达，结果发现补阳还五汤可抑制PDGFRmRNA的表达，提示调节血管内PDGFR的基因表达是补阳还五汤临床疗效的重要分子机制。史载祥等研究证实，川芎嗪可通过抑制成纤维细胞生长因子mRNA的表达而抑制内膜增生。汪道文等研究表明，穿心莲提取物(APN)能显著抑制髂动脉去内皮和高胆固醇饲养兔血单核细胞分泌成纤维细胞生长因子，提示APN有抑制成纤维细胞DNA合成及单核细胞分泌生长因子的作用。王宏伟等采用免疫组化和原位杂交法观察中药穿心莲成份对A3家兔主动脉壁PDGF—B链表达的影响，结果发现，PDGF—B链在AS模型组主动脉内膜呈强阳性表达，在预防用药组其表达被抑制，提示穿心莲抗AS的机理可能与抑制PDGF表达有关。血管内皮生长因子(VEGF)是一种EC特异性的促分裂剂，VEGF能促进实验性动脉成形术及支架植入术后EC迅速再生，使血栓形成减少，并阻断VSMC增生等启动环节而使新生内膜厚度和管腔狭窄程度减轻，为再狭窄防治带来新的希望。张业伟等发现中药当归、金银花、丹参等具有增强机体VEGF的生理功能和促进VEGF合成的作用。
2．4  对信息传递过程的作用  各种活性物质和生长因子与细胞表面特异性受体结合，经胞内一系例信号传递，作用于核内基因而发挥作用，其中Ca2+是重要的第二信使，生长因子、内皮素、血管紧张素等可促进细胞核内Ca2+一ATP酶基因表达，胞内游离Ca2+浓度增加，引起原癌基因表达，促进细胞增殖。汪道文等研究显示，穿心莲提取物(APN)能显著降低去内皮和高胆固醇饲料诱发的粥样硬化性髂动脉狭窄发生率，减轻狭窄程度。饲人APN能显著抑制髂动脉去内皮和高胆固醇饲养兔细胞膜Ca2+一ATP酶活性，有助于防止细胞内Ca2+负荷过重。体外和体内APN均可显著降低静息血小板Ca2+浓度及凝血酶刺激引起血小板游离Ca2+浓度增高，故能显著减轻粥样硬化兔血管成形术后再狭窄。卢坤平经大鼠动脉损伤致内膜增生实验探讨丹参注射液的作用机理，发现丹参具有钙拮抗作用，其可能通过钙拮抗这一途径减轻内膜增生。周恩龙等研究发现，银杏内酯具有抑制内钙储库钙释放的作用，从而抑制VSMC的增殖。余先杰等发现，川芎嗪通过降低VSMC内钙离子含量而抑制体外培养的VSMC增殖。
3  展望  总之，PTCA术后再狭窄是一个多因素参与的复杂过程，所以再狭窄的防治也必然是一个综合过程。近年来，临床及实验研究均表明，某些中药可作用于RS的多个病理环节，对VSMC增殖、迁移等具有明显抑制作用，临床观察亦证明具有一定疗效，从而为中药防治PKA术后再狭窄提供了理论依据。但目前尚无中药防治PTCA术后再狭窄的大样本、随机、多中心的临床对照研究，实验研究亦比较零散，因此采用从整体造模到细胞、分子、基因水平的先进科学研究方法和手段，广泛筛选有效药物．优选组方配伍，优化制剂工艺，加强临床应用研究，全方位深入探讨中药的作用机制将是今后防治PICA的研究方向。