结核治疗新靶点

蛋白酶体的主要作用是降解细胞不需要或受到损伤的蛋白质，蛋白酶体抑制药物已被用于癌症治疗，并被建议用于真核病原体如疟原虫和锥体虫感染。  

据世界卫生组织报道，全世界每年约有800万人感染肺结核，160万人死亡。过去的100年来，结核杆菌引起的肺结核已经夺取了1亿人的生命。自上世纪50年代抗结核杆菌药物的成功开发和使用，肺结核得到有效治疗。然而肺结核病人至少需服药6~9个月，致死率显著上升。而且绝大多数治疗肺结核的药物只能杀死处于复制状态的结核杆菌，对处于潜伏期的结核杆菌无效。人体内蛋白酶体的功能极端重要，因此抑制蛋白酶体药物的固有毒性使其仅能用于癌症的治疗，不能用于肺结核。  

最近，美国威尔康乃尔医学院微生物与免疫学系林钢等的研究成果使我们看到了新的希望。结核杆菌是已知唯一含蛋白酶体的细菌病原体，其蛋白酶体可以保护大鼠肺部的结核杆菌抵御宿主免疫系统。研究人员发现，含氧噻唑-2-酮类化合物，通过苏氨酸与结核杆菌蛋白酶体非可逆性结合，使其失活，丧失对结核杆菌的保护能力，由此杀死潜伏期的结核杆菌。林钢告诉《科学新闻》，这项研究不仅发现了结核杆菌蛋白酶体的选择性抑制剂，揭示了以结构为依据的选择性机理，同时也指出了抗生素药物的新靶点--蛋白质降解途径。这对今后结核杆菌生物学以及抗结核药的研究都有重要的意义。  

美国国家过敏与感染疾病研究所（NIAID）结核病研究组负责人Clifton  E.  Barry认为，这项研究揭示了结核杆菌蛋白酶体的选择性抑制剂存在的可能性。这些新的化合物本身的活性可能很强，不能真正地用于药物生产，但研究者们为类药性分子研究作出了贡献，同时也为结核病的治疗找到了新靶点。  

“新化合物的发现，并不意味着一种新的药物将会因此而生。目前，我们正努力筛选一些稳定性强、选择性强、抑制性效果更好的化合物。另一方面，我们也希望能够发现其他类型的能抑制蛋白酶体更加稳定的小分子化合物，并且具有和含氧噻唑-2-酮类化合物相同的选择性机理，以避免其本身不够稳定造成药物研究和开发上难以克服的困难。”林钢说。