细胞因子对蛋白酶体抑制慢病毒基因转移入造血干细胞作用的抑制作用

2006年06月02日 Blood, 1 June 2006, Vol. 107, No. 11, pp. 4257-4265. 16 造血干细胞(HSC)在基因治疗方面的治疗潜能只有在有效的将基因导入HSCs中才能完全发挥出来。虽然在短期的体外培养中HSCs可以用HIV衍生的慢病毒载体(LVs)进行转导，但它们对载体的亲和性很低，需要用细胞因子进行刺激以获得高频转导。通过竞争性的异种移植物繁殖试验，科学家们发现细胞因子以协同方式促进人HSC基因的LVs转导而不损伤移植物和它的繁殖能力。通过S期自杀试验，他们发现细胞因子对于转导的促进作用并不依赖于细胞周期，这意味着LVs可以对静止不分裂的细胞进行转导。在转导过程中对蛋白酶体进行药理学上的抑制可以大大的增加HSC基因转导的水平，这可以使载体在体内整合到染色体上的比例大大增加。然而，细胞因子刺激的速度很快，紧接着就会大幅的下调造血干细胞中蛋白酶体的活性。这一发现表明由蛋白酶体所介导的抗病毒应答很大程度上受限于LVs对HSC的转导效率。