2008生命科学：宛如广州的冬天

曾益新  中国科学院院士、中山大学肿瘤防治中心主任、华南肿瘤学国家重点实验室主任  

刘  强  中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室研究员

  

从茫茫书海中抬起头，遥望着南方冬日的夜空，我轻轻在键盘上打下这个标题。2008年的生命科学宛如广州的冬天，虽有点凉意，但充满着阳光和希望。科学家们从基因组学、蛋白质组学等的研究中积累了海量数据，并深入发掘其作用，复杂而又多元调控的生物功能让我们感到任重道远，有时甚至会感到些许的迷茫和丝丝凉意，而各种组学研究正在为转化医学和临床医学带来广泛的应用价值，为现代医学的系统化、个体化和分子诊断奠定了基础，干细胞及其潜在的医学用途更给人们带来无限的遐想。

  

基因组学发展迅猛

  

2008年1月，国际协作组宣布推出千人基因组计划，其研究目标为提供一个人类基因多态性的一览表。10月，10个人的原始测序数据公开发表；11月，英国《自然》杂志公布了3篇独立文章，分别描述了西非Yoruba族群一个人的基因组、一个汉族人的个人基因组和白血病患者的个人基因组图谱，这一研究继破译有“DNA之父”之称的美国科学家詹姆斯·沃森的个人基因组图谱之后，使被国际科学界破译的人类基因组达到4个，并分别代表了不同人群，相关结果可能对不同区域的人类进化史和特殊人群的遗传疾病的研究具有极强的指导意义。上述系列研究结果标志着个人基因组时代的到来。

  

2008年加入基因组大家庭的还有玉米基因组草图，这也是人类成功测序的第二种农作物基因组，第一种被测序的农作物是水稻。该研究使科研人员可以更加准确、高效地研究玉米的基因组，培育玉米新品种，增强玉米的抗旱、抗病虫害能力。

  

令人叹为观止的是，基因组在2008年的快速发展不仅涉及人类和植物，还首次涉足史前动物的基因组分析研究。2008年11月，美国宾州州立大学生物化学系的科学家通过一团猛犸象的毛发，成功破译出这个著名史前动物80%的基因组。该发现有助于重建灭绝动物的基因组，或能使其重返自然界，这使科学家在复活古生物的道路上又向前迈进了一步。这一研究同时入选了美国《时代》周刊评选出的2008年度十大科学发现之一和《自然》2008年重要科技新闻之一。

  

此外，由英、美等国科学家组成的两个国际研究小组，完成了一个规模空前的人类遗传多样性调查，样本涵盖了全球50多个不同的地理学族群，进行了迄今为止最为深入的人类遗传差异性和相似性的分析。相关两篇论文分别发表在2008年2月21日的《自然》和2月22日的《科学》上。两个小组的分析均确定了人类的遗传相似性，即世界不同人类族群间的相似性要远远大于差异性，大多数人的遗传祖先追溯起来都不限于一个大陆。研究人员表示，分析所得到的数据支持中国汉族南方和北方的族群在遗传上有很大不同，而美国土著与俄罗斯及远东欧亚大陆的雅库特人存在遗传相似性。

  

技术促进科学发展

  

2008年基因组学突飞猛进的发展与测序技术的发展是密不可分的，科学家仅用了4个月时间、用不到150万美元就完成了詹姆斯·沃森的个人基因组图谱的测序工作。相比之下，为了测定人类基因组的30亿个碱基对，人类基因组计划花费了4.37亿美元和13年时间，于2003年绘制出首个人类全基因组图谱。

  

更快、更便宜的新基因组测序技术正使测序得以快速发展。如对已经灭绝的猛犸象80%的基因组的分析研究，靠的是一种名为“454测序法”的合成测序（sequencing  by  synthesis）系统，该系统在微观珠子上“生长”用荧光标记的DNA；而用来测序上述亚洲人、非洲人和癌症患者的首个基因组的测序技术，则是一项由Solexa开发的新技术完成的。美国太平洋生物科学公司是一家测序单个DNA分子的公司，该公司展示的技术为人们预示了一种更快的基因组测序法。

  

与此同时，基因组测序的成本也大大下降；至少有一个公司号称花5000美元测一个基因组正在成为可能，总部设在加利福尼亚的23  and  Me公司，提供个性化的遗传信息仅需399美元。测序技术变革及其基因组学“大丰收”也因此荣登《科学》杂志2008年十大科学进展之一。

  

应用日益深入

  

全基因组关联分析（GWAS）是对大样本量的病例和对照进行高密度的SNP与疾病表型的关联分析，尽管SNP芯片技术越来越成熟和廉价，但要收集严格配对的过千例的病例和对照并进行过百万SNP的分析，仍然是一个庞大的工程。2008年这方面的报道众多，主要集中在常见重大疾病上面，这些结果将为实现疾病高危预测提供基础。

  

我国科学家积极参与的国际癌症基因组学计划已正式启动。肿瘤细胞是以基因突变为基本特征的，研究人员利用基因组测序结果可以系统地检测癌细胞里的很多基因，找出因以前的方法漏掉的基因变异。2008年在测序技术发展的推动下，这方面的研究成果大增。研究人员通过对数百甚至数千基因测序，找出了几十种已知或未知的突变。排在成果首位的是胰腺癌和胶质母细胞瘤两种癌症。例如在胶质瘤研究中，确立了一个名为IDH1的新的癌症基因，并发现了一些有助于找出某些肿瘤病人出现抗药性原因的线索。另一项研究则把肺腺癌和急性骨髓性白血病中的异常DNA挑了出来。到目前为止，还有乳腺、鼻咽、口腔、胃和肝及慢性淋巴细胞性白血病等癌症的基因组测序任务，有了明确的负责单位和可靠的经费支持。这些研究将揭示人类癌症的整个基因图谱，对发现新的肿瘤治疗靶点、进一步发展目前已经广泛应用的靶向治疗药物均具有极大意义。

  

还有蛋白质组学、药物基因组学、代谢组学等等，都在逐渐将最基础的对人类自身的认识与人体的疾病过程连接起来，对每个个体实现发病风险评价、药物敏感性预测、预后与临床转归的判断，从真正意义上推进现代医学的革命性进步：系统地认识疾病、准确地预测疾病、精确地分类疾病（分子分型）、个体化地治疗疾病。

  

认识最神秘的人体器官

  

2008年在神经科学领域也有突破性进步。由美国印地安那大学、哈佛大学医学院、瑞士洛桑大学和瑞士联邦理工学院等单位科学家组成的一个国际性的科研小组，创建出首张完整的大脑网络地图。该图反映了人类大脑皮层中负责高等思维的数百万神经细胞通过各种各样的相互交联进行“交谈”。更重要的是，研究人员还从中确定出一个大脑单一网络核心，它对于左右脑半球的工作至关重要。这些结果无疑为理解人体最复杂和最神秘的器官提供了重要线索。另一项重要研究是由美国宾夕法尼亚大学医学院的教授们完成的，他们建立了第一个人类神经细胞组织系统，在实验室里让活体神经细胞形成了一个网状结构，这对于实现修复人类神经系统的梦想又迈进了一大步。

  

诱导多能干细胞研究如火如荼

  

在美国《科学》杂志2008年12月18日公布了该刊评选出的2008年十大科学进展中，诱导多能干细胞相关研究的进展名列第一位。

  

《科学》杂志负责评选的编辑罗伯特·孔茨说：“当《科学》杂志的作者和编辑们着手挑选今年最大的科学进展时，我们关注的是那些能够解答一些重大问题的科学研究，比如宇宙如何运作以及那些为未来新发现奠定基础的科学研究。我们的首选——细胞重新编程技术，几乎是在一夜之间开启了一个生物学研究新领域，而且有希望促成一些能够挽救生命的新的医学进展。”

  

1998年11月，美国科学家培育出了人体胚胎干细胞，这种细胞有潜力在体内发育成任何细胞类型。因为提取干细胞通常会毁坏胚胎，因此这项研究引发了生物伦理的激烈讨论，包括美国在内的很多国家都颁布了政治决策限制科学家对人体胚胎干细胞的研究。2006年，日本研究人员将4个基因导入体外培养的小鼠细胞，得到了外表和作用与胚胎干细胞极其相似的新细胞，称作诱导多能干细胞，从而提供了一个可能避开人体胚胎干细胞实际与伦理问题的方法，并在世界各地引发了一连串的干细胞研究热潮。

  

2008年1月11日，美国细胞高级技术研究所专家报告说，他们在人的受精卵分裂成8个细胞的分裂球时，从中提取一个细胞，使其与层黏连蛋白结合，进而将它们诱导成胚胎干细胞。1月17日，美国加利福尼亚州一家生物技术公司宣布，该公司用两名男性的皮肤细胞成功克隆出5个人体胚胎，这一突破将使制造与患者匹配型干细胞成为可能。4月1日，英国纽卡斯尔大学宣布，约翰·伯恩教授带领的研究小组从人类皮肤细胞提取细胞核，植入几乎完全剔除了遗传物质的牛卵细胞后，成功培育出了人牛混合胚胎。进行这项研究是为了探索帕金森氏氏症、肌萎性脊髓侧索硬化症等疾病的治疗方法。5月12日，美国康奈尔大学一个研究小组宣布，他们成功培育出世界上第一个转基因人类胚胎。上述改造后的再编程干细胞为科学家们研究疾病的分子基础提供了新工具，也许还将对候选药物的筛选有所帮助，并可能是用患者自身细胞治疗疾病的漫长征途中的重要一步。

  

在诱导多能干细胞研究深入的同时，也不可避免地遇到了一系列问题。

  

上述诱导多能干细胞的最终目的都是为了得到不同类型的能够替代患者受损细胞从而用于治疗的细胞。但2008年发表的另一篇文章中，美国研究人员把3种病毒的混合剂注入成年鼠的胰腺内，成功地把成熟的胰腺外分泌细胞改造为可以产生胰岛素的胰岛β细胞。在外分泌细胞和β细胞之间，并没有经过干细胞阶段，而是直接过渡的。这说明细胞再编程的出路并不一定要回到胚胎状态，而可以通过让一种细胞直接变成另一种新的成熟细胞来实现。这个研究结果出人意料，因为在生物体内，分化了的细胞几乎从来不改变发展方向，比如从肌细胞变成肺细胞。这项研究提示，在治疗某些疾病时，细胞类型的直接转换也许比诱导多能干细胞更简单、更安全。

  

肿瘤干细胞学说遭遇挑战

  

与诱导多能干细胞研究相对应，肿瘤干细胞学说在2008年遇到了极大的挑战。

  

肿瘤干细胞概念的提出和最早得到证实源于白血病的研究。早在20世纪70年代，有学者发现在白血病组织内仅有极少量的细胞能够在体内进一步增殖，体内移植后能形成脾集落，因而提出了白血病干细胞的概念。

  

近年来，一系列研究宣称从人乳腺癌及神经系统等实体瘤中找到肿瘤干细胞存在的证据，并认为肿瘤干细胞和正常组织干细胞具有许多共同的特性，肿瘤干细胞是存在于一些肿瘤组织内的一群数目极少的具有自我更新和不断增殖能力的细胞，能够分化为表型不同的非肿瘤源性的癌细胞，它们在肿瘤的发生、发展及转归过程中发挥着重要作用。肿瘤干细胞学说可以解释肿瘤临床治疗过程中的一些疑惑和难点问题，比如为何目前常用的治疗手段包括手术、化疗和放疗可以使肿瘤组织缩小但无法彻底根治，其根本原因可能是忽略了肿瘤干细胞的存在而没有采取针对性的措施，所以以肿瘤干细胞为靶标开展肿瘤的治疗研究具有诱人前景。

  

2008年的一项研究中，科学家们进一步改造了用于研究的传统动物模型。结果显示，小鼠黑色素瘤中的大部分细胞而不是仅有少数“肿瘤干细胞”具有持续增殖能力，这项研究结果从根本上撼动了实体瘤肿瘤干细胞学说。实际上，也许将“肿瘤干细胞”称为“类似干细胞的肿瘤细胞”更为贴切，因为肿瘤细胞的异质性是众所周知的，肿瘤细胞的基因组已经完全失去控制，理论上可以演变成任何的基因型。由于选择的压力，具有类似干细胞基因型的肿瘤细胞获得了生存和繁殖的机会，成为肿瘤复发和转移的根源。

  

从1998年科学家们首次培育出人体胚胎干细胞至今，恰恰走过了10年的历程。10年间，胚胎干细胞走过了不平凡的历程，从最初的伦理学争论到2008年的飞跃式发展，使我们有理由相信，干细胞将在生命科学的研究中越走越远，并给越来越多的患者带来福音。

  

2008年，生命科学领域除了在基因组学、神经科学和干细胞研究方面取得了一系列高水平成果以外，在其他方面也有不俗的发现。在《科学》杂志评出的2008年十大科学进展中，生命科学相关的进展还包括蛋白质工作原理研究、斑马鱼胚胎发育视频、棕色脂肪的来源等。然而，相对于探索生命过程这一最终目标，生命科学领域的研究工作依然任重而道远。例如，与依靠技术实现的测序过程相比，功能基因组时代的到来势在必行，后续的研究任务更为艰巨；干细胞领域百家争鸣，其基础学说的争论、伦理学探讨、安全性问题，使其在进一步应用中依然面临重重困难……繁荣之下尤其应当居安思危。在这种情况下，只有以现有的科学发现为基础，在技术创新的基础上真正地将微观结构与宏观功能相结合，才能达到探讨生命本质和起源，同时又服务于临床医学和人类健康的目的。