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近日，国际著名评论杂志Nature Reviews Neuroscience 在线刊登了一篇评论文章“Neurodegenerative disease: Preventing 'SIRTain' death by mutant huntingtin,”，这篇评论文章针对近日发表的两篇关于亨廷顿氏症研究进行相应的评论，亨廷顿氏症是一种遗传性神经退行性疾病，是缘于一种谷氨酸盐在亨廷顿（HTT）蛋白质中的重复扩张导致了HTT的积聚。研究已经表明，卡路里限制能够在小鼠中改善疾病的发病机制，但NAD依赖的蛋白质脱乙酰酶长寿蛋白1（SIRT1）扮演的角色——这是亨廷顿氏症中卡路里限制的有益作用的调节因子之一尚没有搞清。发表在《自然—医学》上的两项研究揭示了这种酶的一种神经保护作用，并从而为治疗这种疾病提供了新的治疗机遇。
Duan和同事将Sirt1-转基因小鼠——大脑中的酶有高度表达——与表达一种氨基酸末端变异HTT片段（N171-82Q）——亨廷顿氏症的一种模型——的小鼠进行了杂交。他们发现，Sirt1的过度表达延迟了运动障碍————N171-82Q小鼠的特征——的发作和进程。此外，SIRT1水平的增加减少了纹状体和新皮质萎缩的量级，同时没有导致突变HTT水平的变化。酶的过度表达对于表达未删节突变HTT的小鼠具有类似的影响，这是亨廷顿氏症的另一种小鼠模型，从而证明了它的神经保护作用。
Krainc和同事的论文也表明，在另一种亨廷顿氏症模型（R6/2小鼠）中增加Sirt1的表达保护动物免遭纹状体退化。它甚至延长了雄性R6/2小鼠的存活时间；这种性别特有效应可能由于与雄性相比，Sirt1在雌性转基因小鼠中有更高的表达。相反地，大脑特定Sirt1的敲除加速了纹状体体积的下降，并开始了通常在R6/2小鼠中观察到的运动障碍。与Duan的研究小组的研究不同，Krainc和同事观察到在过度表达Sirt1的小鼠中的突变HTT总量的减少——这一矛盾或许可以通过两项研究中所使用小鼠模型间的差异加以解释。
Duan和同事在PC12细胞中进行的更多实验表明，SIRT1的脱乙酰酶活性是保护这些细胞避免突变HTT导致的毒性所必须的。有趣的是，乙酰叉头框蛋白O3A（FOXO3A）——一种SIRT1基质——的水平在表达突变HTT的细胞中被增加了，表明突变HTT抑制了SIRT1的活性。其他已知SIRT1靶标——脑源性神经营养因子（BDNF）和多巴胺和环磷酸腺苷调节神经磷酸32（DARPP32；也称为PPP1R1B），它们在亨廷顿氏症小鼠模型中也被减少——的水平在过度表达Sirt1的小鼠中得到了恢复。这些发现让作者断定，HTT调节的SIRT1活性的抑制是疾病的神经病理学背后的一个关键机制。
Krainc和同事为SIRT1的脱乙酰酶活性保护神经细胞远离突变HTT阐明了分子机制。他们发现，在细胞培养中，SIRT1脱去乙酰基并因此激活cAMP响应要素捆绑蛋白质1（CREB）调节的转录共激活剂1（TORC1），一种之前不知道的SIRT1基质，导致CREB调节的BDNF转录出现一次增加。重要的是，突变HTT与SIRT1的相互作用防止了TORC1的活化，及其与CREB的相互作用。这些发现表明，TORC1-CREB路径是SIRT1在突变HTT表达神经细胞中的保护效应的一个重要调节因子。此外，由于TORC1仅仅在CNS和睾丸中才有表达，因此它的活化对于SIRT1的神经功能是至关重要的。
这两篇论文强调了SIRT1在亨廷顿氏症中的一个新角色，并提出SIRT1—标靶治疗或许提供了新的治疗机遇。