大脑细胞以特定数学方式抑制神经活性

大脑具有数十亿神经元，这些神经元组成复杂的回路，使我们得以感知世界、控制我们的活动并作出决定。破译大脑回路对于了解大脑工作机制以及神经学疾病致病机理非常重要。日前，麻省理工大学MIT的神经学家向这一目标迈进了一大步。他们在8月9日发表于Nature杂志上的文章中，描述了两种主要大脑细胞以特定数学方式对神经活性进行抑制：一种减少总活性（减法），而另一种则对总活性进行划分（除法）。

“这是简单而又意义深远的计算模式，”文章资深作者神经学牛人Mriganka Sur教授说。“目前神经科学的一个主要挑战是，要将大量数据概念化，整合为一个计算模式框架。不同类型的神经细胞如何做到这一点，这一直是一个迷。”

该发现能帮助科学家了解更多疾病相关信息，包括孤独症、精神分裂症和双相情感障碍等被认为由大脑抑制—兴奋不平衡引起的疾病。

微妙的平衡  

大脑中有数百种不同类型的神经元，大部分是兴奋神经元，而少数是抑制神经元。这两种神经元作用的微妙平衡控制着所有感知处理和认知功能。人们已经将抑制-兴奋不平衡与精神分裂症和孤独症等联系起来。“越来越多的证据表明，抑制—兴奋平衡是许多神经精神障碍的核心，”Sur说。“这很有道理，因为神经精神障碍不是基础性的大脑疾病，而是因为大脑回路的小混乱影响了特定大脑系统，如社会脑。”

研究人员针对两种主要的抑制神经元进行了研究。一种是表达小白蛋白PV的中间神经元，靶标神经元胞体。另一种是表达生长抑素SOM的中间神经元，靶标树突（神经元小分枝状结构）。PV和SOM细胞都抑制锥体细胞。  

为了研究这些神经元的影响机制，研究人员需要找到特异性激活PV 或SOM神经元的方式，然后在活体大脑中观察锥体细胞的反应。

首先，研究人员将小鼠中的PV或SOM细胞进行了基因工程改造，使其产生光敏蛋白channelrhodopsin。这种蛋白在神经元细胞膜中控制离子进出，改变细胞的电活性。由此研究人员能够通过光照刺激这些神经元。细胞的钙离子水平可以反映其电活动，研究人员结合钙成像技术检测抑制神经元对锥形细胞的抑制作用。

“直到3年前，人们还只能盲目地对大脑细胞进行检测，而现在我们已经能够针对特定类型的细胞进行分析和操作，”Runyan说。

回路分解  

研究人员的目的是分析抑制神经元的激活对大脑处理视觉信息的影响，这里的视觉信息是指水平、竖直和倾斜条纹。当刺激出现时，眼部的单个细胞对光点进行响应，随后将信息传输到海马体，最后到达视觉皮层。在大脑中传输的信息保留了空间信息，因此水平条画面能够激活相应的大脑细胞。  

这些大脑细胞同时也接受了抑制信号来辅助它们响应防止过度刺激。MIT的团队发现这些抑制信号具有两个不同作用：SOM神经元减少目标细胞的总活性，而PV神经元对目标细胞的总活性进行划分。

“现在我们终于具备了分解神经回路的技术，能够观察每个部分的活动，我们发现这些神经网络背后具有深层逻辑，”Wilson说。

这两种类型的抑制对细胞响应范围的影响也不同。各感觉神经元只对特定刺激进行响应，例如明暗或者位置。PV神经元的抑制作用，使目标细胞依然能对同类输入信号进行响应。而SOM神经元的抑制作用会缩小细胞响应的信号范围，使细胞选择性更强。

“从概念上来说，减法抑制和划分抑制是一种很好的分工，”参与了该研究的冷泉港实验室Tony Zador教授说。PV神经元的抑制还改变了响应增益response gain（衡量有多少细胞发生了响应），而SOM神经元的抑制则没有这种影响。

研究人员认为他们发现的回路类型很可能在整个大脑中不断重复，并涉及其他类型的感知甚至高级认知功能。（来源：生物通）

脑部往往有数十亿到数千亿个神经元，并形成复杂的环路，可以让我们感知世界，控制运动以及作出决定。解码这些环路的机理对于我们来说十分重要，因为这样我们才能理解脑部是如何工作的，神经疾病是如何产生的。

麻省理工学院的神经生物学家现在已经朝着这个目标前进了一大步。在8月9日的一期《自然（Nature）》杂志上，他们报道了两大类脑细胞抑制神经活性的数学方法：一种是用减法，从总体活性中去掉一部分；而另一种用的是除法。

这篇《自然》论文的通讯作者Mriganka Sur是Paul E. Newton神经科学教授。他说，“这些是非常简单，但意义却很深远。神经科学的一个重大的挑战是把大量的数据概念化，并将它们放进可以用计算语言表达的框架内。不同的细胞类型如何完成目标，一直是一个未解之谜。”

相关的研究可以帮助科学家对那些被认为是脑部抑制和兴奋失衡的疾病有更深刻的了解。这些疾病包括自闭症（autism），精神分裂症（schizophrenia）和双向障碍（bipolar disorder）

这篇论文排在前面的作者是研究生Caroline Runyan和博士后Nathan Wilson。麻省理工学院11级的本科生Forea Wang对研究作出了贡献，也在作者名单之列。

完美的平衡  

脑中有数百种不同类型的神经元，大部分是兴奋神经元，还有一小部分是抑制神经元。所有的感觉过程和认知功能都由这两种神经元之间精确的平衡而产生。兴奋和抑制之间的失衡已被认为和精神分裂症以及自闭症有关。

Sur说，“现在已经有越来越多的证据表明，很多神经精神疾病的核心原因是神经系统中兴奋和抑制作用发生了改变。”Sur还是麻省理工学院Simons社会脑研究中心（Simons Center for the Social Brain）。“这其实说得通，因为这些疾病并非由脑部构建的基本方式而导致。它们的起因都是脑部环路出现了微秒的失调，并对脑部系统造成了特异性很强的影响（比如对社会脑的影响）。”

在这项新的《自然》论文中，研究人员考察了两种抑制神经元的主要类型。一种神经元名是parvalbumin表达（PV）中间神经元，标靶于神经元的细胞体上。另一类是somatostatin表达（SOM）中间神经元，标靶在的树突上。树突是神经元上细小的分叉，可以投射在其他的神经元上。PV神经元和SOM神经元都可以抑制一种名为椎体细胞（pyramidal cell）的神经元。 

为了研究这些神经元是如何向其他细胞施加影响，研究人员发明了一种方法，可以特异性的激活PV神经元或SOM神经元。他们随后观察这些激活神经元的标靶椎体细胞的反应。整个研究过程使用的都是活体脑部。

首先，研究人员用遗传方法编码了小鼠的PV或SOM细胞，让细胞可以生产光敏蛋白通道视紫红质（channelrhodopsin）。当通道视紫红质嵌入神经元的细胞膜时，就能控制离子流进出神经元，改变电学活性。就这样，研究人员可以通过向这些神经元射光的方法激活它们。

研究团队还在椎体细胞内是用了钙成像的方法。钙的水平可以反映细胞的电活性，让研究人员知道研究对象的细胞活性被抑制细胞减弱了多少。

Runyan说：“知道大约三年以前，记录脑细胞的工作仍很盲目，逮到哪个细胞算哪个。但是现在我们已经可以选择记录的对象，并且对特定的细胞类型进行操作。”

分解脑部环路

在这项研究中，科研人员希望知道激活抑制神经元以后，会对视觉输入的脑部处理过程产生什么样的影响。视觉输入包括水平、垂直和倾斜的光块。当这样的视觉刺激出现以后，眼睛中的单个细胞会对光点产生反应，并把信号传输到丘脑中，丘脑又会把信号转至视觉皮层处。信号在脑中传输的过程中始终保持空间编码，所以水平的光块可以激活脑部对应的多排细胞。  

抑制的信号同样也可以作用于那些细胞，微调它们的反应，防止刺激过度。麻省理工学院的研究团队发现，这些抑制信号有两种截然不同的效果：SOM神经元的抑制可以作为减数，从标靶细胞活性总和中减去一部分活性；而PV神经元的抑制作用可以作为除数，去除标靶细胞的总活性。

Wilson说：“既然我们终于找打了可以分解脑部环路的技术，我们就能发现环路的每个组分都干了些什么。我们还发现，自然在设计脑部网络时，有着相当深刻的逻辑。”

这两种抑制类型对细胞反应的范围也有不同的影响。每个感觉神经元只对特定的刺激类型有反应，例如某个亮度范围或方位。当活性除以PV抑制时，标靶细胞仍然会对相同范围的输入产生反应。与此相反，如果活性减去SOM抑制，让细胞产生反应的输入范围会变得更加狭窄，细胞的选择性也变得更强。

冷泉港实验室的神经科学教授Tony Zador表示：“从概念上说，减法和除法可以很好地区分抑制类型。像除法和减法这样简洁优美的理论可以和生理内容从根本上形成对照，这点让人感到很高兴。”Zador并没有参与这项研究。

增强PV神经元的抑制还可以改变一种名为反应增益（response gain）的特性。反应增益是指细胞在面对相反变化时产生反应的测度。SOM神经元的抑制并不会改变反应增益。

研究人员相信，这种环路类型会在整个脑部中反复出现，并参与到其他类型的感官知觉和更高级的认知功能中。

Sur的实验室目前正计划研究PV和SOM抑制神经元在小鼠自闭症模型中起到的作用。这些小鼠缺乏MeCP2基因，并因此患有蕾特氏症(Rett Syndrome)。这是一种罕见的疾病，让患者出现和自闭症相似的症状，还会导致其他神经和生理的损伤。研究人员计划利用他们新发展出的技术，检验该病以神经元抑制功能缺乏为基础的假说。