规范诊治艰难梭菌相关性腹泻

　　艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)在临床表现、诊断和治疗上都与其他类型的抗生素相关性腹泻有较大差异。为了给广大临床医生提供参考，在“第四届中国腹泻病高峰会”上，大会主席、复旦大学附属华山医院翁心华教授结合最新的美国艰难梭菌相关性腹泻防治指南，就CDAD的诊治进行了讲解，引起与会数百名专业医务工作者的广泛关注。
　　■仔细鉴别病原体非常重要
　　翁心华教授说，对于所有正在接受或最近刚接受过抗生素治疗的患者，当出现不能解释的腹泻时，应该考虑到艰难梭菌感染的可能性。
　　CDAD诊断方法主要基于实验室能够提供的不同类型的检测手段。经常使用的酶免疫方法可以检测毒素A或者毒素A和B，能够同时检测毒素A和毒素B的酶免疫法可避免那些感染了只产生毒素B的菌株的患者产生假阴性结果。
　　大量研究显示，仅10%~20%的患者粪便中艰难梭菌毒素呈阳性，其他病原体有沙门氏菌、产气荚膜杆菌A型、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌。在20世纪50年代，金黄色葡萄球菌是引起抗生素相关伪膜性小肠结肠炎的最主要因素。翁心华教授分析认为，这个结果有可能出于对艰难梭菌的漏诊，亦或是金葡菌导致了另一种疾病——小肠结肠炎，而不是结肠炎。由于CDAD首选用药甲硝唑对于艰难梭菌的治疗有效，而对金葡菌无效，因此仔细鉴别是非常重要的。翁心华教授指出，若是在每克粪便标本中发现念珠菌数量达10万，或是制霉菌素有效，可证明是念珠菌感染引起的抗生素相关性腹泻。但是，也有诸多专家质疑此诊断的可靠性。来源于被污染的牛肉的多重耐药的新港沙门(氏)菌，可在使用氨比西林的患者中爆发。大多数耐氟喹诺酮的沙门菌感染者被发现曾接受过氟喹诺酮的治疗。沙门菌亦可导致伪膜性肠炎。另外，药物对胃肠道产生的作用可能并不与药效有关。例如红霉素促进胃的排空；克拉维酸刺激小肠蠕动；青霉素偶见致节段性结肠炎。
　　翁心华说，如果一个可能是艰难梭菌引起的肠道疾病患者的症状一直持续，但检测艰难梭菌毒素的结果却是阴性，那么应该采用不同的诊断方法重复检测，并且要扩大包括其他致病原因的检测，或者采用经验治疗。重复检测可以稍稍提高诊断的敏感性。对于严重感染病例但艰难梭菌毒素检测为阴性的患者，合理的方法是检测各种肠道致病菌，包括葡萄球菌和沙门氏菌。治疗上面这些致病菌的抗生素与治疗艰难梭菌感染的抗生素是不一样的。对一个高度怀疑毒素检测结果真实性的患者，应推荐按照艰难梭菌感染进行治疗。如果缺乏对甲硝唑的应答反应，同时艰难梭菌检测阴性的患者，应该强烈怀疑其他诊断的可能性。对艰难梭菌毒素的检测进行随访是不提倡的，因为结果往往会带来误导。
　　■及时停用相关抗生素
　　专家强调，对于抗生素相关性腹泻的治疗，关键在于及早认识，及时停用原抗生素，纠正水、电解质紊乱，服用调整肠道菌群药物，如培菲康、乳酸菌素、乐托尔等。若交替菌为金葡菌，可用苯唑西林、氯唑西林、利福平口服及万古霉素等。翁心华说，临床实践表明，许多由艰难梭菌感染引起的肠道疾病的患者对停用引起腹泻制剂的反应都很好，且这种方法不会导致感染的复发。如果是结肠炎或者严重腹泻，或者不能停用引起腹泻的制剂，或者停用后仍然不能有效改善腹泻，那么推荐采用10天疗程的甲硝唑或万古霉素。虽然甲硝唑可以通过静脉给药，但还是应该尽量使用口服制剂。即使会出现复发，大多数患者对治疗仍有效。
　　■甲硝唑与万古霉素为主要用药
　　20世纪90年代后期，美国CDC推荐以甲硝唑治疗CDAD，口服万古霉素不作为CDAD治疗的首选药物，以预防万古霉素耐药性，仅在严重危及生命的病例或甲硝唑治疗无效时应用。队列研究结果也提示，甲硝唑对于缓解症状的作用与万古霉素相仿。但近期有报道显示，甲硝唑疗效有所下降。
　　采用甲硝唑或万古霉素治疗的适应证包括：艰难梭菌毒素检测阳性并有明确结肠炎依据的（发热，白细胞升高，以及在CT或内镜检查中有特征性表现），严重腹泻的，停用引发腹泻制剂仍然持续腹泻的，或者仍有继续治疗原发感染需要的。口服甲硝唑的剂量为500毫克，每天3次，或者250毫克，每天4次。口服万古霉素的剂量为125毫克，每天4次。两种药物疗效相似，应答率可达到90%~97%。治疗通常持续时间为10天，但是对增加疗程或缩短疗程的相对优点的研究目前较少。
　　翁心华教授进一步解释说，由于艰难梭菌主要局限在结肠内，所以最理想的治疗方法是这两种抗生素都口服。如果必须采用静脉注射，只有甲硝唑有效，因为这种给药方法仍然可以在结肠内达到中等浓度。治疗的预期效果是希望能够在1天内控制发热，在4～5天内控制腹泻。由于甲硝唑比万古霉素便宜，所以更受欢迎，而且在医院患者中应用还可以避免出现万古霉素耐药肠球菌的出现。口服万古霉素的适应证就是甲硝唑需要禁忌的，包括妊娠，哺乳，不能耐受甲硝唑，或者在甲硝唑服用3～5天后仍然无效。
　　甲硝唑或万古霉素对大多数艰难梭菌感染都有效，如果治疗无效，需要评估依从性，搜寻其他诊断依据，以及检查是否存在梗阻或中毒性巨结肠，因为这些症状的存在会阻止药物到达病变部位。对于存在梗阻的患者，需要使用大剂量的万古霉素口服制剂（500毫克，每天4次）才能使药物到达结肠内，或者通过胃管或肛管注射万古霉素或甲硝唑。对于极少数病情严重的患者，如果对甲硝唑或万古霉素无效，就需要进行肠切除。
　　除此之外，目前有一些药物已进入临床试验阶段，预期可用于CDAD的治疗。如Tolevamer,聚苯乙烯吸附剂。其在肠道不吸收，可吸附毒素A、B，已完成II期临床试验，口服每日6克的疗效不差于万古霉素0.125克、每日4次给药。TiacumicinB，为18环大环内酯类，体外对艰难梭菌的抗菌活性为万古霉素的8~10倍，50、100或200毫克每日两次口服疗效好，已完成I期临床试验。雷莫拉宁（Ramoplanin），属于新的糖肽类抗生素，对CDAD的疗效与万古霉素相仿。
　　■感染复发治疗研究有待深入
　　翁心华教授说，抗生素治疗的主要并发症就是感染复发，这种情况大概发生在20%~25%的患者中。通常在甲硝唑或万古霉素停用3~21天（平均6天）后出现症状的反复就提示感染复发。一般在治疗完成后不应立即检测艰难梭菌毒素，因为大约有1/3的患者即使在治疗成功后仍然会出现检测阳性。大多数复发的患者对另外一种抗生素，以标准剂量治疗10天仍然是有效的，但是有3%~5%的患者可以出现6次以上的复发。在治疗过程中从一种抗生素转为另一种抗生素以及延长疗程不会影响复发的频率。
　　在治疗中存在争议的问题是，可能出现的并发症以及高额的费用。翁心华教授指出，对于反复复发的患者，需要治疗4~6周来控制艰难梭菌感染，使肠道正常菌群能够重建。对于此类需要长时间治疗的患者，需要采用负荷万古霉素剂量（每隔一天125毫克，使艰难梭菌维持在芽孢状态，这样对体内正常粪便菌群的影响最小），阴离子交换树脂来吸收艰难梭菌毒素（例如每天3次，每次4克消胆胺），大剂量的蒙脱石制剂能否对吸附毒素有益，还在进一步的动物实验和临床评价中。而其他方法，使用对抗艰难梭菌的制剂（如酵母菌或乳酸杆菌），具有一定临床意义，但尚需进一步评价。采用人类粪便或者用肉汤培养基培养的粪便菌群进行灌肠，也被推荐作为重建肠道正常菌群的一种方法。这种方法治疗效果较好，但是患者难以接受，而且技术上也有难度，同时也可能导致逆转录病毒或其他病原体的合并感染。
　　翁心华教授还说，目前，医学界尚没有一个非常有效地治疗艰难梭菌相关腹泻复发的方法；临床需要一个干预措施能够在医院内和长期护理机构中更有效地控制感染的流行；也没有一个特异性的诊断方法来明确抗生素相关腹泻，而有效的治疗方法也仅限于停止使用引起腹泻的抗生素制剂，以及不使用抗蠕动制剂上；葡萄球菌和念珠菌引起的感染都是可以治疗的，但还没有标准化的检测方法，而且它们在肠道病原体中的位置还是存在争议的。因此，有关腹泻的研究仍有待进一步深入进行。
　　【专家提示】
　　★提示一：遵循CDAD和结肠炎治疗原则
　　●停止使用致腹泻的抗生素。如果仍然需要治疗原发感染，应该使用很少会引起抗生素相关性腹泻的抗生素治疗，如氨基糖苷类、大环内酯类、磺胺类、万古霉素、四环素，避免使用克林霉素、头孢菌素类、广谱青霉素类，以及在病例中引起腹泻的抗生素。
　　●使用支持疗法。纠正液体丢失和电解质平衡。对中度以上的严重腹泻，应该给予额外口服补液。对于严重或脱水的腹泻，要进行静脉补液或口服补液，从而维持世界卫生组织推荐的电解质水平。
　　●避免使用抗蠕动制剂。
　　●遵守住院患者感染控制策略。
　　●对于严重的腹泻，有结肠炎依据的，停用致腹泻制剂后腹泻症状仍然持续的，或者需要继续治疗原发感染的，都要使用抗生素。
　　●通常的治疗包括每天3次口服甲硝唑500毫克，或者每天4次口服250毫克，维持10天。
　　●对于孕妇，不能耐受甲硝唑或者对甲硝唑治疗没有应答的患者，可以使用万古霉素125毫克，每天4次口服，维持10天。
　　★提示二：控制医疗机构艰难梭菌感染
　　●医务人员应该经常用肥皂洗手。
　　●医生在检查患者时应该带乙烯基手套。
　　●医院的环境表面要用杀孢子制剂清洗。
　　●应该隔离出现症状的患者，尤其当他们出现大便失禁时。
　　●避免使用直肠温度计。
　　●出现感染爆发时应限制抗生素的使用。
　　●培训医务人员认识感染复发的症状。
　　 中国医药报记者 马艳红