新批准的抗肿瘤药：Pemetrexed

[化学名]：Glutamic acid, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4- 8 oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-, disodium salt, heptahydrate.

[分子量]：597.49

[分子式]：C20H19N5Na2O6?7H2O

[作用机制]：胸苷酸合酶（thymidylate synthase）/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，抗代谢类抗癌药。

：150399-23-8

[开发公司]：礼来公司

[开发阶段]：批准[美国，适应症为恶性胸膜间皮瘤（和顺铂联用）]；申报（美国，适应症为非小细胞肺癌）；Ⅲ期临床（美国，适应症为乳腺癌和结肠癌）；Ⅱ期临床（美国、英国、加拿大、西班牙等多个国家，适应症为乳腺癌、结肠癌、膀胱癌等多种实体肿瘤。

[给药途径]：静脉注射

[ATC分类]：嘧啶类似物（L01B-C）

[不良反应]：贫血、厌食、转氨酶升高、疲乏、粒细胞减少症、骨髓抑制、恶心、皮肤刺激、血小板减少症等。

[简介]：Pemetrexed [Alimta TM, LY 231514, MTA, multitargeted antifolate, pemetrexed disodium]是一种胸苷酸合酶（thymidylate synthase）/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，由礼来公司作为抗代谢类抗癌药进行开发。该药物的化学结构和洛美曲索（Lometrexol）类似，但作用机制却不同。该化合物已经进入治疗非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的III期临床试验。在各国进行的临床试验所针对的肿瘤包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种实体肿瘤。

[药代动力学]：Pemetrexed在0.2-700mg/m²剂量范围内为线性药代动力学。Pemetrexed 显示了多室模型，具有快速分布和清除相，蛋白结合率大约为80%。Pemetrexed的分布容积小，为5.63-8.25l/m²，表明其组织分布有限。药物迅速从血浆中清除，平均t1/2为2-3h。从尿中清除迅速，在24小时内可以从尿中回收70-90%原型化合物。一项I期临床试验评价了顺铂对pemetrexed药代动力学的影响。实体瘤病人每3周在第1天或第2天接受顺铂60-100mg/m²/day的给药，同时在第1天接受pemetrxed 300-600mg/m²/day的给药。无论在第1天或第2天给药顺铂，都不会影响pemetrexed 的药代动力学。Pemetrexed的清除也和肾功能不相关。pemetrexed 600mg/m²和顺铂同时给药，pemetrexed 的Cmax、AUC 0-∞和t1/2分别为83.1μg/ml、158μg×h×ml-1和3.6h。一项群体药代动力学试验表明CLCR、体重、转氨酶和叶酸缺乏都可以显著影响pemetrexed的清除。性别和体重影响中央容积和体表面积，白蛋白水平则影响外周容积。患者间的CL、中央容积和外周容积的变异度分别为19.6%、15.6%和21.7%。

[临床试验]：膀胱癌：23名未经治疗的转移性膀胱癌患者接受pemetrexed 600mg/m²/day输液给药（前6名患者）或500mg/m2/day给药(后来募集的患者)，每3周给药一次。结果7名患者获得部分反应，5名患者病情稳定，7名患者病情有了发展。有反应的患者反应持续时间为1.5-8个月。乳腺癌：一项治疗转移性乳腺癌的II期临床试验阶段性报告显示，5/22病人获得了客观反应，包括有1名患者获得了完全反应。有反应的患者都是肝或肺转移患者，之前都接受了表阿霉素（Epirubicin）、紫杉醇、氟尿嘧啶等化疗药物的治疗。结肠癌：41名IV期转移性结直肠癌患者接受premetrexed注射治疗(起始剂量为600mg/m²)，17患者接受了评价（另24名患者继续进行试验），其中1名患者获得完全反应，3名患者获得部分反应，7名患者病情稳定。来自于加拿大的II期临床试验数据显示，29名接受评价的结肠癌患者分别有1名、4名和14名患者获得了完全反应、部分反应和病情稳定。反应的中位持续时间为4.3个月，病情发展的中位时间为3.3个月。所有患者总的生存时间为15.1个月。非小细胞肺癌：33名未经治疗的非小细胞肺癌患者接受pemetrexed治疗，33名接受评价的患者有7名患者获得了部分反应，15名患者病情稳定，6名IIIB期病人有4名获得了部分反应，而24名IV期患者有3名获得了部分反应。中位反应持续时间为4.3个月。

最新开发动态：Pemetrexed 2004年4月获得FDA批准，用于治疗无法手术或不宜实行手术的胸膜间皮瘤患者。在5月1日的《肿瘤学临床杂志》（Journal of Clinical Oncology）中公布的 临床试验结果表明：和Taxotere (docetaxel，目前非小细胞肺癌标准二线药物)相比，Alimta (pemetrexed)表现出相近的病人生存率效果，但是安全性更好。目前，Taxotere是唯一一种被美国批准的治疗非小细胞肺癌的二线药物。和支持性医护相比，此药物能够使病人生存期平均延长数月，但是此药会引起严重副作用，包括脱发和血相关毒性，包括嗜中性白血球减少症，而白细胞数量下降会引起感染和发烧，因此需要住院。试验的新结果发现，每3周进行一次10到15分钟的Alimta注射治疗，能够产生和Taxotere相当的生存期效果（生存期中位值分别为8.3个月和7.9个月），但是副作用更少。礼来公司已经向美国FDA提交Alimta作为非小细胞肺癌二线药物的新药申请。

该产品开发详细资料已收录进FDA网站，读者可自行查阅。

（北京集琦医药网络有限公司）